La palmitoiletanolamide (PEA) nella fibromialgia: dati preliminari - del Dott. Giorgio Mariot
del Dott. Giorgio Mariot (Responsabile dell'Unità Operativa Semplice Dipartimentale di Terapia Antalgica dell'ULSS 5 del Veneto ) pubblicato agosto 2015
La fibromialgia (FMS) è una condizione morbosa apparentemente causata da un disordine nell’elaborazione centrale afferente. Molto frequente, colpisce circa il 2% della popolazione femminile e lo 0,5% della popolazione maschile.
I sintomi principali della fibromialgia includono dolore multifocale, affaticamento, disturbi del sonno e disturbi cognitivi e di memoria (nebbia della fibromialgia). Altri sintomi associati possono essere rappresentati da depressione e disfunzioni sessuali, inoltre è spesso presente colon irritabile, vulvodinia, dismenorrea, cefalea e disfunzione temporo-mandibolare.[1,2,4]
La fisiopatologia della fibromialgia rimane incerta, ma le funzioni neurofisiologiche alterate sembrano coinvolgere i sistemi adrenergici, noradrenergici, serotoninergici e dopaminergici[3,5,6], mentre la frequenza di comparsa della sindrome fra consanguinei fa presupporre una causa o predisposizione genetica, e la ricerca si è indirizzata verso i geni preposti alla codifica del trasportatore (SERT) e del recettore della serotonina (5-HTT), della catecol-O-metiltransferasi (COMT) e del recettore della dopamina[12,13].
Per quanto riguarda il SERT, questo sembra sia implicato anche nei disordini da stress post-traumatico ed è stato ricercato nella sindrome da colon irritabile, presente spesso nel paziente fibromialgico.
Prove convincenti suggeriscono che molti fattori di stress hanno un ruolo importante nella patogenesi delle sindromi dolorose croniche e della fibromialgia. Questi fattori di stress possono interessare tessuti periferici (trauma e infezione) come pure il sistema nervoso centrale risultandone iperalgesia/allodinia e/o sensibilizzazione centrale[7].
Il ruolo dei vari neuromediatori è molto complesso e può dipendere non solo dal tipo di recettore, ma anche dalle reciproche interazioni fra gruppi neuronali, come avviene per il sistema serotoninergico e noradrenergico che a livello cerebrale si modulano reciprocamente[9].
L’enzima COMPT, che metabolizza la noradrenalina a livello sinaptico, mostra nelle sue variazioni genetiche più efficaci un inaspettato incremento della soglia del dolore[8], evidenziando che la noradrenalina da sola non possiede effetto analgesico.
Inoltre anche la sede d’azione del neurotrasmettitore risulta importante, come accade nella malattia di Parkinson dove i sintomi principali sono il risultato di una attività molto ridotta delle cellule secernenti dopamina, causata dalla morte cellulare nella regione pars compacta della substantia nigra.
Nella fibromialgia la riduzione dei MOR (per down regulation) indica un’alterazione dell’attività oppioide endogena e suggerisce la ragione dell’inefficacia dei farmaci oppiacei. Ma una riduzione di tali recettori è presente anche in altre sindromi dolorose croniche e potrebbe trattarsi di un effetto difensivo dell’organismo in risposta alla stimolazione cronica[10].
E’stato inoltre rilevato un aumento della sostanza P, assente invece nella sindrome da fatica cronica, che tenderebbe a differenziare le due entità nosologiche, molto simili invece sotto l’aspetto clinico[11].
Infine un altro fenomeno può giocare un ruolo molto importante nella fibromialgia come in altre sindromi dolorose croniche: la sensibilizzazione. Questa è mediata dall’iperespressione recettoriale, dall’attivazione del wind-up dei neuroni di convergenza midollari, dal potenziamento neuronale a lungo termine (LTP) (causato dal massivo ingresso di calcio-ioni dovuto all’attivazione recettoriale NMDA) e sicuramente dall’attivazione delle cellule gliali.
Questo fenomeno giustifica l’iperalgesia talora presente nelle sindromi croniche non controllate, che spesso vengono etichettate come fibromialgia secondaria, termine che dovrebbe essere evitato per non ingenerare confusione. Alcuni considerano secondaria la sindrome fibromialgica conseguente a trauma fisico o psichico, e molti pazienti affetti da fibromialgia riportano eventi precipitanti, fisici od emotivi, infezioni od interventi chirurgici[7].
Sono attualmente allo studio marcatori proteomici ricercati nella saliva per identificare la sindrome o quantomeno la predisposizione ad ammalarsi di fibromialgia[12,13].
Alcuni individui presentano solo uno dei sintomi di accompagnamento, ma più spesso ne hanno molti, e la posizione esatta del dolore, sintomo predominante, può variare nel tempo. Così, nella pratica clinica, è utile prendere in considerazione una sindrome di dolore simil-fibromialgico o centrale quando gli individui hanno un dolore multifocale combinato con altri sintomi somatici.
Che esista una base anatomo-funzionale della sindrome è evidenziato dalla risonanza magnetica funzionale, in cui la risposta a stimoli dolorosi lievi provoca attivazione importante delle aree deputate alla processazione dell’informazione nocicettiva[16].
Nel 1990 l’American College of Rheumatology ha pubblicato i criteri diagnostici di ricerca per la fibromialgia, che includono una storia di dolore cronico e diffuso e la presenza di almeno 11 su 18 tender points.
Il dolore è considerato diffuso quando tutti i seguenti corporei sono interessati (lato destro e sinistro, sopra e sotto la cintura ed assiale). Il dolore inoltre deve essere presente da più di tre mesi[14].
Recentemente il Collegio americano ha rivalutato i criteri diagnostici, ritenendo più affidabile una diagnosi basata sulla presenza di aree di dolore diffuso e severità dei sintomi di accompagnamento[15].
Il nuovo approccio diagnostico implica la perdita d’importanza della ricerca dei tender points, ma soprattutto vanifica il concetto di simmetria del dolore, che può essere limitato a tre aree, dando più importanza ai sintomi di accompagnamento. Così sindromi incomplete o molto simili (facenti parte delle sindromi da sensibilizzazione), identificabili in altra entità nosologica come la sindrome miofasciale o la sindrome da fatica cronica possono rientrare nell’ambito della fibromialgia, nonostante l’assenza d’incremento della sostanza P, che potrebbe essere espressione di una forma fibromialgica meno grave. Non di rado infatti all’anamnesi dei pazienti fibromialgici i primi segni di comparsa del dolore ricordano le sindromi miofasciali, e solo dopo mesi o anni compare la sindrome completa.
Per quanto riguarda il terzo punto, l’esclusione di altre spiegazioni dei sintomi, è possibile che in realtà possa ostacolare la diagnosi di fibromialgia che può infatti essere accompagnata ad altre sindromi dolorose di tipo degenerativo.
In Fig. 1 sono riportate le 19 aree dolorose del widespread pain index e sintomi principali quali l’affaticamento, il sonno non ristoratore e le turbe cognitive.
I sintomi minori comprendono i disturbi temporo-mandibolari, le alterazioni della sfera genitale, disturbi intestinali, depressione, insonnia, ecc.
In Fig.2 la rappresentazione dei tender points.
Alcuni Autori ritengono che la fibromialgia non sia una sindrome isolata, ma faccia parte un continuum molto più grande che è stato chiamato in molti modi, tra cui sindromi somatiche funzionali, sintomi medicalmente inspiegabili, malattie multisintomatiche croniche, disturbi somatoformi, e forse più opportunamente, sindromi da sensibilizzazione centrale[2].
Sotto l’aspetto più strettamente algologico, invece l’inquadramento nosologico farebbe rientrare la fibromialgia fra le sindromi neuropatiche idiopatiche o disfunzionali, come le CRPS, la cistite interstiziale ed altre sindromi, e come tale dovrebbe essere studiata e trattata.
Le evidenze terapeutiche, infatti mostrano efficacia con gli SNRI, principalmente duloxetina, antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti come il pregabalin, mentre nessuna evidenza terapeutica si è rilevata con l’utilizzo di oppiacei, corticosteroidi, FANS e benzodiazepine[17].
Nella nostra esperienza il trattamento mediante farmaci dimostratisi efficaci nel dolore neuropatico risulta insufficiente[18] e, come del resto riportato da Autori quali Smith e Sarza-Puttini, non esiste a tutt’oggi una terapia efficace e risolutiva per la cura della fibromialgia[2,45].
Abbiamo iniziato quindi ad esplorare varie possibilità terapeutiche.
Molti farmaci sono stati usati nel nostro ambulatorio nel tentativo di controllare il dolore fibromialgico, inoltre abbiamo visto somministrare a questi pazienti farmaci totalmente inefficaci, per errore diagnostico.
Fra i farmaci provati, quello che ha dimostrato reale efficacia è stato il tetraidrocannabinolo associato al cannabidiolo. I cannabinoidi, del resto, sono impiegati nel trattamento di alcune forme di dolore neuropatico.
Il corpo umano possiede specifici siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari e l’organismo produce diversi endocannabinoidi derivati degli acidi grassi, che si legano ai recettori cannabinoidi (CB), attivandoli. I recettori CB e gli endocannabinoidi costituiscono il sistema cannabinoide endogeno.
Alcuni fitocannabinoidi, ricavati dalle piante di Cannabis, e una moltitudine di cannabinoidi sintetici prodotti in laboratorio mimano gli effetti degli endocannabinoidi. Il Δ9-THC, fitocannabinoide farmacologicamente più attivo, si lega ad entrambi i tipi di recettori finora identificati, i recettori CB1 e CB2. Questi recettori sono stati trovati nel sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) ed in molti organi e tessuti periferici[42].
I recettori CB1 si trovano principalmente nell’encefalo, in particolare nei gangli della base, nel globus pallidus e nella substantia nigra e, in misura minore, nel cervelletto, nell’ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell’ipotalamo e nell’amigdala. Sono stati inoltre individuati, ma con minore densità, anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule dell’apparato riproduttivo sia maschile che femminile. I recettori CB1 sono invece assenti nel midollo allungato, la parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari.
Il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione presinaptica del rilascio di vari neurotrasmettitori (in particolare dopamina e glutammato), ed una stimolazione delle aree della sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e del midollo rostrale ventromediale (RVM), che a loro volta inibiscono le vie nervose ascendenti del dolore. A livello del midollo spinale il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione delle fibre afferenti a livello del corno dorsale.
La stimolazione dei recettori CB1 è responsabile degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi, ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell’appetito.
Per quanto riguarda i recettori CB2 si è a lungo ritenuto che si trovassero quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza; un recente studio ha invece mostrato la loro presenza anche a livello del sistema nervoso centrale[19].
La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile principalmente dell’azione antinfiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi.
Ma non è chiarito finora quale dei due recettori o se entrambi siano responsabili dell’azione analgesica esercitata dai cannabinoidi.
Considerata l’efficacia sul dolore neuropatico, è ipotizzabile che l’azione dei cannabinoidi possa essere ricondotta ad un effetto di modulazione della glia operato dai recettori CB2, piuttosto che un’azione analgesica propria, ottenuta dall’attivazione dai recettori CB1.
Se questa ipotesi fosse corretta, si potrebbe ottenere analgesia evitando gli effetti psicotropi evidenziati con i fitocannabinoidi.
La palmitoiletanolamide (PEA) è una molecola strutturalmente simile all’endocannabinoide anandamide (AEA) ma, a differenza di quest’ultima, non interagisce con i recettori CB1. La PEA è inoltre in grado di ridurre il rilascio di istamina e di fattori proinfiammatori dai mastociti[20,21].
L’attivazione delle cellule gliali con conseguente aumento intratecale di citochine e chemochine è stata
ipotizzata nelle sindromi dolorose croniche quali la fibromialgia.
Nello studio di Katedoff nei pazienti fibromialgici è stata ritrovata un’elevata concentrazione cerebrospinale e serica di interleuchina-8, ma non di interleuchina-1β.
Questo profilo (aumentata IL-8, ma non IL-1β) è in conformità con i sintomi della fibromialgia che vengono mediati dall’attività simpatica indotta dallo stress piuttosto che da meccanismi associati alle prostaglandine ed avvalora l’ipotesi dell’attivazione gliale in risposta ai meccanismi del dolore. Questo spiega inoltre la mancata risposta ai FANS[22].
Inoltre, in accordo con Kadetoff, è stata riportata una diminuzione della funzione β−adrenergica recettoriale (down regulation) che è in accordo con lo stato di stimolazione cronica[23].
La glia agisce dinamicamente regolando la comunicazione sinaptica neuronale e può incidere sulla via del dolore patologico con il rilascio di neurotrasmettitori, neuromodulatori, citochine proinfiammatorie e chemochine[24].
L’attività afferente anormale può causare modificazioni plastiche nel SNC, alterando la pain matrix (zone cerebrali deputate alla registrazione emozionale e mnesica del dolore)[25].
Quando un neurone rilascia glutammato, questo si lega anche ai recettori degli astrociti contigui e si genera un’onda di calcio che si propaga raggiungendo gli astrociti più lontani tramite sinapsi elettriche. L’onda si genera per il formarsi di un gradiente di calcio fra reticolo endoplasmatico e citoplasma.
La sinapsi elettrica, a differenza della sinapsi chimica, permette la comunicazione tra due cellule eccitabili mediante il passaggio diretto di corrente elettrica. Una caratteristica importante che contraddistingue questo tipo di sinapsi è che la trasmissione si verifica senza ritardo sinaptico e tramite dei canali che offrono bassa resistenza alle correnti.
Questi canali vengono definiti gap junctions, e sono morfologicamente formati da particelle intermembranarie costituite da 6 subunità proteiche (connessine) disposte a formare un connessone.
Oltre ad essere in grado di distruggere agenti patogeni tramite fagocitosi, la microglia può anche rilasciare una varietà di sostanze citotossiche che possono danneggiare direttamente le cellule e portare a morte i neuroni.
Le proteasi secrete dalla microglia catabolizzano le proteine specifiche causando danni cellulari diretti, mentre le citochine come l’interleuchina 1 promuovono la demielinizzazione degli assoni neuronali.
Infine, la microglia può danneggiare i neuroni attraverso processi mediati dai recettori NMDA secernendo glutammato e aspartato. La secrezione citotossica è indirizzata a distruggere neuroni infetti, virus e batteri, ma può anche causare molti danni collaterali ai neuroni. Di conseguenza, la risposta infiammatoria cronica può portare a danni neurali su vasta scala, poiché le cellule microgliali deteriorano il cervello nel tentativo di eliminare l’infezione.
All’infiammazione neurogena e conseguente danno neuronale, seguono meccanismi riparativi con ricostruzione di nuove sinapsi ed una conseguente rimodulazione che può presentare le caratteristiche della plasticità maladattativa[25,27].
Ed infatti anche nella fibromialgia è stata riscontrata una riduzione della materia grigia nella circonvoluzione cerebrale paraippocampale sinistra, in quella bilaterale medio-posteriore del giro cingolato, nell’insula sinistra e nella corteccia frontale mediale[26].
Metodi
Per valutare l’efficacia della PEA nel controllare il dolore della sindrome fibromialgica, sono stati reclutati 37 pazienti (4 maschi e 33 femmine) di età compresa fra 20-74 anni (media = 51±14) affetti da fibromialgia.
I criteri diagnostici prevedevano:
a. dolore muscoloscheletrico diffuso e persistente;
b. presenza di almeno 11 su 18 TPs;
c. assenza di risposta agli analgesici, fattore questo importantissimo nella diagnosi di dolore neuropatico.
E’ stata somministrata palmitoiletanolamide (PEA) 600 mg x 2 al dì per tutta la durata dello studio.
Considerato che nella nostra cultura, a differenza dei Paesi anglofoni, viene privilegiato lo sviluppo dell’intelligenza linguistica a scapito dell’intelligenza logico-matematica, abbiamo preferito valutare i risultati mediante PGIC (Patient global impression of change scale) piuttosto che con il VAS o il NRS.
Una prima valutazione è stata eseguita entro 20 giorni dalla somministrazione della PEA ricercando solamente i primi segni di miglioramento, mentre a distanza di 120 giorni venivano registrati i risultati considerando positivi solo i casi che presentavano estremo miglioramento (assenza di dolore o dolore sporadico di intensità non superiore a 2 di una scala NRS).
Risultati
Entro 20 giorni l’84% dei pazienti rispondeva positivamente alla terapia dimostrando estremo miglioramento nel 30% dei casi, nel 54% un miglioramento evidente, mentre il 16% restava invariato.
A 120 gg invece la percentuale di estremo miglioramento è salita al 54%, senza mostrare peraltro differenza significativa nel confronto di uno studio precedente in cui i pazienti furono trattati con l’associazione di pregabalin/duloxetina.[43]
Un dato molto importante da segnalare è rappresentato dall’azione antagonista esercitata dal pregabalin nei confronti degli effetti psicotropi dei cannabinoidi, scoperto precedentemente su un caso di CRPS che assumeva fitocannabinoidi a scopo voluttuario.
Del resto non si conosce completamente il meccanismo d’azione del pregabalin. Questo è un anticonvulsivante gabapentinoide che agisce legando la subunità regolatoria α2δ dei canali del calcio voltaggio dipendenti nel SNC, causando una riduzione dell’entrata del Ca++ nelle terminazioni presinaptiche ed una conseguente inibizione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori quali glutammato, noradrenalina e sostanza P.
Per impedire la degranulazione delle vescicole presinaptiche è però necessario che i recettori NMDA (postsinaptici) siano attivi, infatti, in colture cellulari di ippocampo, se si aggiunge un antagonista dei recettori NMDA, il farmaco non agisce. Probabilmente i recettori NMDA attivati inviano mediante ossido nitrico sintetasi, ossido nitrico ai neuroni presinaptici, permettendo le modificazioni indotte dal pregabalin sulle vescicole, oppure potrebbero esistere recettori NMDA presinaptici[28].
In ogni caso, come esisterebbe un’interazione diretta o indiretta, non ancora chiarita, fra pregabalin e recettori NMDA, potrebbe esistere anche una qualche interazione con i cannabinoidi.
Valutato con la PEA, si evidenzia un antagonismo anche nei confronti dell’azione analgesica.
Grazie all’effetto terapeutico della PEA abbiamo potuto capire le varie manifestazioni del dolore nella fibromialgia.
Il dolore della sindrome, pur mantenendo una base algica di fondo, si presenta incostante, alternato da remissioni spontanee che ne rendono difficile la valutazione terapeutica. Una semplice riduzione del NRS di qualche punto non può essere considerato valido, e neppure una valutazione di qualche settimana può offrire interpretazioni veritiere[44].
Così, studiando l’andamento del dolore per qualche mese abbiamo notato che esistono oltre alle remissioni spontanee, dei picchi di dolore solitamente provocati da momenti stressanti quali l’affaticamento fisico, il lavoro notturno o particolarmente gravoso, la febbre od una banale malattia infettiva, un intervento chirurgico od un trauma psico-fisico (spesso il dolore alle mani viene scambiato per compressione del nervo mediano al tunnel carpale e molti pazienti vengono impropriamente sottoposti a sbrigliamento chirurgico, con conseguente aggravamento della sindrome): tutte condizioni che causano un aumento dell’attività simpatica, in accordo con quanto riportato negli studi di Kadetoff e di Light[22,23,29].
Questi dolori intercalati non rispondono alla PEA e neppure ai fitocannabinoidi, né ai farmaci analgesici, mentre rispondono alla ketamina[32,35,38].
Oltre a questi tipi di dolore intercalato, la fibromialgia può accompagnarsi ad altre malattie degenerative dolorose come l’artrosi, una lombosciatalgia o altro, che possono intervallare il dolore di fondo e che bisogna imparare a distinguere: solitamente non si tratta di un dolore generalizzato, ma focale ed asimmetrico e recede ai FANS.
La chiave nella terapia della fibromialgia è quella di identificare il tipo di dolore e scegliere la metodica adatta, prevenire i picchi scatenati da eventi stressanti e stabilire una terapia di salvataggio per i casi imprevedibili.
La mancata risposta ai cannabinoidi ed ai FANS e la risposta alla ketamina fa supporre che la causa dei picchi di dolore intercalato causati principalmente da eventi stressanti siano da ricercare nell’iperespressione recettoriale NMDA, altra causa o concausa assieme alle interferenze gliali della sensibilizzazione centrale e del dolore neuropatico[38]. Sarebbe lo stress infatti ad incrementare i livelli di sostanza P (evidenziati nell’amigdala e setto pellucido del sistema limbico)[30, 31], notoriamente legata all’infiammazione neurogena ed ai fenomeni di sensibilizzazione con iperespressione NMDA.
Le affermazioni di Hocking e Cousins sul dolore cronico – in conclusione, l’evidenza dell’efficacia della ketamina nel trattamento del dolore cronico è da moderata a debole. Tuttavia, nelle situazioni dove i comuni analgesici si dimostrano inefficaci, la ketamina è una ragionevole opzione come “terza linea”-[33] avvalorano l’ipotesi che la ketamina sia in realtà efficace nel dolore neuropatico, dove l’iperespressione NMDA assume importanza rilevante, e non in tutte le forme di dolore[34].
Nel lavoro di Guedj si è evidenziato un grande incremento del flusso cerebrale regionale dopo ketamina nel gruppo responder. Tale incremento è stato correlato in modo altamente significativo alla riduzione del VAS.
Questo studio prospettico suggerisce che il blocco con ketamina della modulazione facilitatoria discendente del dolore possa essere evidenziata nel grigio periacqueduttale con la perfusione cerebrale mediante SPECT[37].
Altri lavori suggeriscono che la risposta alla ketamina possa essere indice di efficacia di altri farmaci che agiscono sui recettori NMDA, come il destrometorfano[35], che peraltro ha dimostrato efficacia ad alte dosi nel dolore neuropatico[46, 47].
In effetti sono noti i possibili danni dell’uso cronico della ketamina, inoltre se questa può essere usata come rescue dose in ambiente protetto, non è certamente prescrivibile liberamente.
Il destrometorfano invece è un prodotto da banco e si è dimostrato efficace nel prevenire il dolore da eventi stressanti, anche se non così rapido e potente come la ketamina.
La ketamina come rescue therapy e/o il destrometorfano come prevenzione incrementano i risultati del 26%, mentre la duloxetina, usata principalmente come antidepressivo ha dimostrato efficacia nel ridurre il dolore nella fibromialgia, ma non di provocare analgesia.
I risultati così corretti portano il controllo del dolore nel 81% dei pazienti ed il confronto fra i gruppi trattati con palmitoiletanolamide/NMDAI e pregabalin/duloxetina mostra una differenza altamente significativa (p=0,0086).
Per quanto riguarda il resto del corteo sintomatologico, solo alcuni pazienti hanno dichiarato un miglioramento dello stato di astenia profusa, mentre gli altri sintomi sono migliorati in rapporto con il miglioramento del dolore.
Nei pazienti invece che non sembrano migliorare con gli inibitori dei recettori NMDA, un attento esame della situazione ambientale, dimostra un elevato e continuo livello di stress.
E’ possibile che un farmaco in grado di ridurre la scarica adrenergica possa migliorare la risposta allo stress e favorire la comparsa di benessere[39,40].
La clonidina è un farmaco antiipertensivo con duplice azione centrale e periferica.
Essendo lipofila la clonidina attraversa agevolmente la barriera ematoencefalica, e agisce riducendo l’attivazione del tono simpatico agendo come agonista sui recettori α2 presinaptici a livello dei centri encefalici del midollo allungato provocando una netta riduzione di scarica dei neuroni adrenergici pregangliari e di conseguenza una riduzione dell’attività simpatica efferente con riduzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca.
L’azione periferica si estrinseca mediante inibizione del rilascio di noradrenalina agendo come agonista sui recettori α2 presinaptici periferici.
La clonidina puo’ anche stimolare i recettori α1 periferici provocando vasocostrizione ed ipertensione transitoria.
In alcuni pazienti resistenti al trattamento, il benessere dal dolore è stato ottenuto con l’aggiunta di Sativex, una formulazione composta da dosaggi simili di tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD). Il THC si lega ai recettori CB1, mentre il CBD ha poca affinità per i CB1, ma grande per i CB2[41].
Conclusioni
Nel tentativo di alleviare i dolori nella fibromialgia spesso vengono usati farmaci inutili ed a volte dannosi, evidenziandosi gli inevitabili effetti collaterali, a fronte dell’inefficacia terapeutica.
Da quanto emerge dal presente studio osservazionale sarebbe quindi opportuno:
• sospendere i farmaci inutili;
• sospendere gli α2δ ligandi, che si dimostrano interferire negativamente con i cannabinoidi;
• sostituire benzodiazepine, SSRI e SNRI di altro genere con duloxetina, che si è dimostrata efficace nel ridurre la componente ansioso-depressiva nella fibromialgia e contribuirebbe alla riduzione del dolore neuropatico;
• somministrare palmitoiletanolamide ultramicronizzata al dosaggio di 600 mg bid;
• in presenza di recrudescenze dolorose (che spesso compaiono in occasione di eventi stressanti) sarebbe consigliato somministrare destrometorfano (30 mg bid o tid) o nei casi particolarmente resistenti, prevedere sedute mono o bisettimanali per infusione continua per un’ora di ketamina al dosaggio di 6-10 mg; per ottenere un benessere duraturo le sedute dovrebbero essere ripetute per 5-6 volte;
• nei casi particolarmente resistenti potrebbe essere efficace la somministrazione di fitocannabinoidi a dosaggio personalizzato.
Statistica
Fig 2-Elenco dei tender points.
Questo test ha evidenziato una differenza significativa (p=0,0144) della distribuzione dei pazienti migliorati nel tempo.
Fig 1-19 aree dolorose del widespread pain index.
Fig 2-Elenco dei tender points.
Bibliografia: al link
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| palmitoiletanolamide |
La fibromialgia (FMS) è una condizione morbosa apparentemente causata da un disordine nell’elaborazione centrale afferente. Molto frequente, colpisce circa il 2% della popolazione femminile e lo 0,5% della popolazione maschile.
I sintomi principali della fibromialgia includono dolore multifocale, affaticamento, disturbi del sonno e disturbi cognitivi e di memoria (nebbia della fibromialgia). Altri sintomi associati possono essere rappresentati da depressione e disfunzioni sessuali, inoltre è spesso presente colon irritabile, vulvodinia, dismenorrea, cefalea e disfunzione temporo-mandibolare.[1,2,4]
La fisiopatologia della fibromialgia rimane incerta, ma le funzioni neurofisiologiche alterate sembrano coinvolgere i sistemi adrenergici, noradrenergici, serotoninergici e dopaminergici[3,5,6], mentre la frequenza di comparsa della sindrome fra consanguinei fa presupporre una causa o predisposizione genetica, e la ricerca si è indirizzata verso i geni preposti alla codifica del trasportatore (SERT) e del recettore della serotonina (5-HTT), della catecol-O-metiltransferasi (COMT) e del recettore della dopamina[12,13].
Per quanto riguarda il SERT, questo sembra sia implicato anche nei disordini da stress post-traumatico ed è stato ricercato nella sindrome da colon irritabile, presente spesso nel paziente fibromialgico.
Prove convincenti suggeriscono che molti fattori di stress hanno un ruolo importante nella patogenesi delle sindromi dolorose croniche e della fibromialgia. Questi fattori di stress possono interessare tessuti periferici (trauma e infezione) come pure il sistema nervoso centrale risultandone iperalgesia/allodinia e/o sensibilizzazione centrale[7].
Il ruolo dei vari neuromediatori è molto complesso e può dipendere non solo dal tipo di recettore, ma anche dalle reciproche interazioni fra gruppi neuronali, come avviene per il sistema serotoninergico e noradrenergico che a livello cerebrale si modulano reciprocamente[9].
L’enzima COMPT, che metabolizza la noradrenalina a livello sinaptico, mostra nelle sue variazioni genetiche più efficaci un inaspettato incremento della soglia del dolore[8], evidenziando che la noradrenalina da sola non possiede effetto analgesico.
Inoltre anche la sede d’azione del neurotrasmettitore risulta importante, come accade nella malattia di Parkinson dove i sintomi principali sono il risultato di una attività molto ridotta delle cellule secernenti dopamina, causata dalla morte cellulare nella regione pars compacta della substantia nigra.
Nella fibromialgia la riduzione dei MOR (per down regulation) indica un’alterazione dell’attività oppioide endogena e suggerisce la ragione dell’inefficacia dei farmaci oppiacei. Ma una riduzione di tali recettori è presente anche in altre sindromi dolorose croniche e potrebbe trattarsi di un effetto difensivo dell’organismo in risposta alla stimolazione cronica[10].
E’stato inoltre rilevato un aumento della sostanza P, assente invece nella sindrome da fatica cronica, che tenderebbe a differenziare le due entità nosologiche, molto simili invece sotto l’aspetto clinico[11].
Infine un altro fenomeno può giocare un ruolo molto importante nella fibromialgia come in altre sindromi dolorose croniche: la sensibilizzazione. Questa è mediata dall’iperespressione recettoriale, dall’attivazione del wind-up dei neuroni di convergenza midollari, dal potenziamento neuronale a lungo termine (LTP) (causato dal massivo ingresso di calcio-ioni dovuto all’attivazione recettoriale NMDA) e sicuramente dall’attivazione delle cellule gliali.
Questo fenomeno giustifica l’iperalgesia talora presente nelle sindromi croniche non controllate, che spesso vengono etichettate come fibromialgia secondaria, termine che dovrebbe essere evitato per non ingenerare confusione. Alcuni considerano secondaria la sindrome fibromialgica conseguente a trauma fisico o psichico, e molti pazienti affetti da fibromialgia riportano eventi precipitanti, fisici od emotivi, infezioni od interventi chirurgici[7].
Sono attualmente allo studio marcatori proteomici ricercati nella saliva per identificare la sindrome o quantomeno la predisposizione ad ammalarsi di fibromialgia[12,13].
Alcuni individui presentano solo uno dei sintomi di accompagnamento, ma più spesso ne hanno molti, e la posizione esatta del dolore, sintomo predominante, può variare nel tempo. Così, nella pratica clinica, è utile prendere in considerazione una sindrome di dolore simil-fibromialgico o centrale quando gli individui hanno un dolore multifocale combinato con altri sintomi somatici.
Che esista una base anatomo-funzionale della sindrome è evidenziato dalla risonanza magnetica funzionale, in cui la risposta a stimoli dolorosi lievi provoca attivazione importante delle aree deputate alla processazione dell’informazione nocicettiva[16].
Nel 1990 l’American College of Rheumatology ha pubblicato i criteri diagnostici di ricerca per la fibromialgia, che includono una storia di dolore cronico e diffuso e la presenza di almeno 11 su 18 tender points.
Il dolore è considerato diffuso quando tutti i seguenti corporei sono interessati (lato destro e sinistro, sopra e sotto la cintura ed assiale). Il dolore inoltre deve essere presente da più di tre mesi[14].
Recentemente il Collegio americano ha rivalutato i criteri diagnostici, ritenendo più affidabile una diagnosi basata sulla presenza di aree di dolore diffuso e severità dei sintomi di accompagnamento[15].
Il nuovo approccio diagnostico implica la perdita d’importanza della ricerca dei tender points, ma soprattutto vanifica il concetto di simmetria del dolore, che può essere limitato a tre aree, dando più importanza ai sintomi di accompagnamento. Così sindromi incomplete o molto simili (facenti parte delle sindromi da sensibilizzazione), identificabili in altra entità nosologica come la sindrome miofasciale o la sindrome da fatica cronica possono rientrare nell’ambito della fibromialgia, nonostante l’assenza d’incremento della sostanza P, che potrebbe essere espressione di una forma fibromialgica meno grave. Non di rado infatti all’anamnesi dei pazienti fibromialgici i primi segni di comparsa del dolore ricordano le sindromi miofasciali, e solo dopo mesi o anni compare la sindrome completa.
Per quanto riguarda il terzo punto, l’esclusione di altre spiegazioni dei sintomi, è possibile che in realtà possa ostacolare la diagnosi di fibromialgia che può infatti essere accompagnata ad altre sindromi dolorose di tipo degenerativo.
In Fig. 1 sono riportate le 19 aree dolorose del widespread pain index e sintomi principali quali l’affaticamento, il sonno non ristoratore e le turbe cognitive.
I sintomi minori comprendono i disturbi temporo-mandibolari, le alterazioni della sfera genitale, disturbi intestinali, depressione, insonnia, ecc.
In Fig.2 la rappresentazione dei tender points.
Alcuni Autori ritengono che la fibromialgia non sia una sindrome isolata, ma faccia parte un continuum molto più grande che è stato chiamato in molti modi, tra cui sindromi somatiche funzionali, sintomi medicalmente inspiegabili, malattie multisintomatiche croniche, disturbi somatoformi, e forse più opportunamente, sindromi da sensibilizzazione centrale[2].
Sotto l’aspetto più strettamente algologico, invece l’inquadramento nosologico farebbe rientrare la fibromialgia fra le sindromi neuropatiche idiopatiche o disfunzionali, come le CRPS, la cistite interstiziale ed altre sindromi, e come tale dovrebbe essere studiata e trattata.
Le evidenze terapeutiche, infatti mostrano efficacia con gli SNRI, principalmente duloxetina, antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti come il pregabalin, mentre nessuna evidenza terapeutica si è rilevata con l’utilizzo di oppiacei, corticosteroidi, FANS e benzodiazepine[17].
Nella nostra esperienza il trattamento mediante farmaci dimostratisi efficaci nel dolore neuropatico risulta insufficiente[18] e, come del resto riportato da Autori quali Smith e Sarza-Puttini, non esiste a tutt’oggi una terapia efficace e risolutiva per la cura della fibromialgia[2,45].
Abbiamo iniziato quindi ad esplorare varie possibilità terapeutiche.
Molti farmaci sono stati usati nel nostro ambulatorio nel tentativo di controllare il dolore fibromialgico, inoltre abbiamo visto somministrare a questi pazienti farmaci totalmente inefficaci, per errore diagnostico.
Fra i farmaci provati, quello che ha dimostrato reale efficacia è stato il tetraidrocannabinolo associato al cannabidiolo. I cannabinoidi, del resto, sono impiegati nel trattamento di alcune forme di dolore neuropatico.
Il corpo umano possiede specifici siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari e l’organismo produce diversi endocannabinoidi derivati degli acidi grassi, che si legano ai recettori cannabinoidi (CB), attivandoli. I recettori CB e gli endocannabinoidi costituiscono il sistema cannabinoide endogeno.
Alcuni fitocannabinoidi, ricavati dalle piante di Cannabis, e una moltitudine di cannabinoidi sintetici prodotti in laboratorio mimano gli effetti degli endocannabinoidi. Il Δ9-THC, fitocannabinoide farmacologicamente più attivo, si lega ad entrambi i tipi di recettori finora identificati, i recettori CB1 e CB2. Questi recettori sono stati trovati nel sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) ed in molti organi e tessuti periferici[42].
I recettori CB1 si trovano principalmente nell’encefalo, in particolare nei gangli della base, nel globus pallidus e nella substantia nigra e, in misura minore, nel cervelletto, nell’ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell’ipotalamo e nell’amigdala. Sono stati inoltre individuati, ma con minore densità, anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule dell’apparato riproduttivo sia maschile che femminile. I recettori CB1 sono invece assenti nel midollo allungato, la parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari.
Il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione presinaptica del rilascio di vari neurotrasmettitori (in particolare dopamina e glutammato), ed una stimolazione delle aree della sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e del midollo rostrale ventromediale (RVM), che a loro volta inibiscono le vie nervose ascendenti del dolore. A livello del midollo spinale il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione delle fibre afferenti a livello del corno dorsale.
La stimolazione dei recettori CB1 è responsabile degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi, ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell’appetito.
Per quanto riguarda i recettori CB2 si è a lungo ritenuto che si trovassero quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza; un recente studio ha invece mostrato la loro presenza anche a livello del sistema nervoso centrale[19].
La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile principalmente dell’azione antinfiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi.
Ma non è chiarito finora quale dei due recettori o se entrambi siano responsabili dell’azione analgesica esercitata dai cannabinoidi.
Considerata l’efficacia sul dolore neuropatico, è ipotizzabile che l’azione dei cannabinoidi possa essere ricondotta ad un effetto di modulazione della glia operato dai recettori CB2, piuttosto che un’azione analgesica propria, ottenuta dall’attivazione dai recettori CB1.
Se questa ipotesi fosse corretta, si potrebbe ottenere analgesia evitando gli effetti psicotropi evidenziati con i fitocannabinoidi.
La palmitoiletanolamide (PEA) è una molecola strutturalmente simile all’endocannabinoide anandamide (AEA) ma, a differenza di quest’ultima, non interagisce con i recettori CB1. La PEA è inoltre in grado di ridurre il rilascio di istamina e di fattori proinfiammatori dai mastociti[20,21].
L’attivazione delle cellule gliali con conseguente aumento intratecale di citochine e chemochine è stata
ipotizzata nelle sindromi dolorose croniche quali la fibromialgia.
Nello studio di Katedoff nei pazienti fibromialgici è stata ritrovata un’elevata concentrazione cerebrospinale e serica di interleuchina-8, ma non di interleuchina-1β.
Questo profilo (aumentata IL-8, ma non IL-1β) è in conformità con i sintomi della fibromialgia che vengono mediati dall’attività simpatica indotta dallo stress piuttosto che da meccanismi associati alle prostaglandine ed avvalora l’ipotesi dell’attivazione gliale in risposta ai meccanismi del dolore. Questo spiega inoltre la mancata risposta ai FANS[22].
Inoltre, in accordo con Kadetoff, è stata riportata una diminuzione della funzione β−adrenergica recettoriale (down regulation) che è in accordo con lo stato di stimolazione cronica[23].
La glia agisce dinamicamente regolando la comunicazione sinaptica neuronale e può incidere sulla via del dolore patologico con il rilascio di neurotrasmettitori, neuromodulatori, citochine proinfiammatorie e chemochine[24].
L’attività afferente anormale può causare modificazioni plastiche nel SNC, alterando la pain matrix (zone cerebrali deputate alla registrazione emozionale e mnesica del dolore)[25].
Quando un neurone rilascia glutammato, questo si lega anche ai recettori degli astrociti contigui e si genera un’onda di calcio che si propaga raggiungendo gli astrociti più lontani tramite sinapsi elettriche. L’onda si genera per il formarsi di un gradiente di calcio fra reticolo endoplasmatico e citoplasma.
La sinapsi elettrica, a differenza della sinapsi chimica, permette la comunicazione tra due cellule eccitabili mediante il passaggio diretto di corrente elettrica. Una caratteristica importante che contraddistingue questo tipo di sinapsi è che la trasmissione si verifica senza ritardo sinaptico e tramite dei canali che offrono bassa resistenza alle correnti.
Questi canali vengono definiti gap junctions, e sono morfologicamente formati da particelle intermembranarie costituite da 6 subunità proteiche (connessine) disposte a formare un connessone.
Oltre ad essere in grado di distruggere agenti patogeni tramite fagocitosi, la microglia può anche rilasciare una varietà di sostanze citotossiche che possono danneggiare direttamente le cellule e portare a morte i neuroni.
Le proteasi secrete dalla microglia catabolizzano le proteine specifiche causando danni cellulari diretti, mentre le citochine come l’interleuchina 1 promuovono la demielinizzazione degli assoni neuronali.
Infine, la microglia può danneggiare i neuroni attraverso processi mediati dai recettori NMDA secernendo glutammato e aspartato. La secrezione citotossica è indirizzata a distruggere neuroni infetti, virus e batteri, ma può anche causare molti danni collaterali ai neuroni. Di conseguenza, la risposta infiammatoria cronica può portare a danni neurali su vasta scala, poiché le cellule microgliali deteriorano il cervello nel tentativo di eliminare l’infezione.
All’infiammazione neurogena e conseguente danno neuronale, seguono meccanismi riparativi con ricostruzione di nuove sinapsi ed una conseguente rimodulazione che può presentare le caratteristiche della plasticità maladattativa[25,27].
Ed infatti anche nella fibromialgia è stata riscontrata una riduzione della materia grigia nella circonvoluzione cerebrale paraippocampale sinistra, in quella bilaterale medio-posteriore del giro cingolato, nell’insula sinistra e nella corteccia frontale mediale[26].
Metodi
Per valutare l’efficacia della PEA nel controllare il dolore della sindrome fibromialgica, sono stati reclutati 37 pazienti (4 maschi e 33 femmine) di età compresa fra 20-74 anni (media = 51±14) affetti da fibromialgia.
I criteri diagnostici prevedevano:
a. dolore muscoloscheletrico diffuso e persistente;
b. presenza di almeno 11 su 18 TPs;
c. assenza di risposta agli analgesici, fattore questo importantissimo nella diagnosi di dolore neuropatico.
E’ stata somministrata palmitoiletanolamide (PEA) 600 mg x 2 al dì per tutta la durata dello studio.
Considerato che nella nostra cultura, a differenza dei Paesi anglofoni, viene privilegiato lo sviluppo dell’intelligenza linguistica a scapito dell’intelligenza logico-matematica, abbiamo preferito valutare i risultati mediante PGIC (Patient global impression of change scale) piuttosto che con il VAS o il NRS.
Una prima valutazione è stata eseguita entro 20 giorni dalla somministrazione della PEA ricercando solamente i primi segni di miglioramento, mentre a distanza di 120 giorni venivano registrati i risultati considerando positivi solo i casi che presentavano estremo miglioramento (assenza di dolore o dolore sporadico di intensità non superiore a 2 di una scala NRS).
Risultati
Entro 20 giorni l’84% dei pazienti rispondeva positivamente alla terapia dimostrando estremo miglioramento nel 30% dei casi, nel 54% un miglioramento evidente, mentre il 16% restava invariato.
A 120 gg invece la percentuale di estremo miglioramento è salita al 54%, senza mostrare peraltro differenza significativa nel confronto di uno studio precedente in cui i pazienti furono trattati con l’associazione di pregabalin/duloxetina.[43]
Un dato molto importante da segnalare è rappresentato dall’azione antagonista esercitata dal pregabalin nei confronti degli effetti psicotropi dei cannabinoidi, scoperto precedentemente su un caso di CRPS che assumeva fitocannabinoidi a scopo voluttuario.
Del resto non si conosce completamente il meccanismo d’azione del pregabalin. Questo è un anticonvulsivante gabapentinoide che agisce legando la subunità regolatoria α2δ dei canali del calcio voltaggio dipendenti nel SNC, causando una riduzione dell’entrata del Ca++ nelle terminazioni presinaptiche ed una conseguente inibizione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori quali glutammato, noradrenalina e sostanza P.
Per impedire la degranulazione delle vescicole presinaptiche è però necessario che i recettori NMDA (postsinaptici) siano attivi, infatti, in colture cellulari di ippocampo, se si aggiunge un antagonista dei recettori NMDA, il farmaco non agisce. Probabilmente i recettori NMDA attivati inviano mediante ossido nitrico sintetasi, ossido nitrico ai neuroni presinaptici, permettendo le modificazioni indotte dal pregabalin sulle vescicole, oppure potrebbero esistere recettori NMDA presinaptici[28].
In ogni caso, come esisterebbe un’interazione diretta o indiretta, non ancora chiarita, fra pregabalin e recettori NMDA, potrebbe esistere anche una qualche interazione con i cannabinoidi.
Valutato con la PEA, si evidenzia un antagonismo anche nei confronti dell’azione analgesica.
Grazie all’effetto terapeutico della PEA abbiamo potuto capire le varie manifestazioni del dolore nella fibromialgia.
Il dolore della sindrome, pur mantenendo una base algica di fondo, si presenta incostante, alternato da remissioni spontanee che ne rendono difficile la valutazione terapeutica. Una semplice riduzione del NRS di qualche punto non può essere considerato valido, e neppure una valutazione di qualche settimana può offrire interpretazioni veritiere[44].
Così, studiando l’andamento del dolore per qualche mese abbiamo notato che esistono oltre alle remissioni spontanee, dei picchi di dolore solitamente provocati da momenti stressanti quali l’affaticamento fisico, il lavoro notturno o particolarmente gravoso, la febbre od una banale malattia infettiva, un intervento chirurgico od un trauma psico-fisico (spesso il dolore alle mani viene scambiato per compressione del nervo mediano al tunnel carpale e molti pazienti vengono impropriamente sottoposti a sbrigliamento chirurgico, con conseguente aggravamento della sindrome): tutte condizioni che causano un aumento dell’attività simpatica, in accordo con quanto riportato negli studi di Kadetoff e di Light[22,23,29].
Questi dolori intercalati non rispondono alla PEA e neppure ai fitocannabinoidi, né ai farmaci analgesici, mentre rispondono alla ketamina[32,35,38].
Oltre a questi tipi di dolore intercalato, la fibromialgia può accompagnarsi ad altre malattie degenerative dolorose come l’artrosi, una lombosciatalgia o altro, che possono intervallare il dolore di fondo e che bisogna imparare a distinguere: solitamente non si tratta di un dolore generalizzato, ma focale ed asimmetrico e recede ai FANS.
La chiave nella terapia della fibromialgia è quella di identificare il tipo di dolore e scegliere la metodica adatta, prevenire i picchi scatenati da eventi stressanti e stabilire una terapia di salvataggio per i casi imprevedibili.
La mancata risposta ai cannabinoidi ed ai FANS e la risposta alla ketamina fa supporre che la causa dei picchi di dolore intercalato causati principalmente da eventi stressanti siano da ricercare nell’iperespressione recettoriale NMDA, altra causa o concausa assieme alle interferenze gliali della sensibilizzazione centrale e del dolore neuropatico[38]. Sarebbe lo stress infatti ad incrementare i livelli di sostanza P (evidenziati nell’amigdala e setto pellucido del sistema limbico)[30, 31], notoriamente legata all’infiammazione neurogena ed ai fenomeni di sensibilizzazione con iperespressione NMDA.
Le affermazioni di Hocking e Cousins sul dolore cronico – in conclusione, l’evidenza dell’efficacia della ketamina nel trattamento del dolore cronico è da moderata a debole. Tuttavia, nelle situazioni dove i comuni analgesici si dimostrano inefficaci, la ketamina è una ragionevole opzione come “terza linea”-[33] avvalorano l’ipotesi che la ketamina sia in realtà efficace nel dolore neuropatico, dove l’iperespressione NMDA assume importanza rilevante, e non in tutte le forme di dolore[34].
Nel lavoro di Guedj si è evidenziato un grande incremento del flusso cerebrale regionale dopo ketamina nel gruppo responder. Tale incremento è stato correlato in modo altamente significativo alla riduzione del VAS.
Questo studio prospettico suggerisce che il blocco con ketamina della modulazione facilitatoria discendente del dolore possa essere evidenziata nel grigio periacqueduttale con la perfusione cerebrale mediante SPECT[37].
Altri lavori suggeriscono che la risposta alla ketamina possa essere indice di efficacia di altri farmaci che agiscono sui recettori NMDA, come il destrometorfano[35], che peraltro ha dimostrato efficacia ad alte dosi nel dolore neuropatico[46, 47].
In effetti sono noti i possibili danni dell’uso cronico della ketamina, inoltre se questa può essere usata come rescue dose in ambiente protetto, non è certamente prescrivibile liberamente.
Il destrometorfano invece è un prodotto da banco e si è dimostrato efficace nel prevenire il dolore da eventi stressanti, anche se non così rapido e potente come la ketamina.
La ketamina come rescue therapy e/o il destrometorfano come prevenzione incrementano i risultati del 26%, mentre la duloxetina, usata principalmente come antidepressivo ha dimostrato efficacia nel ridurre il dolore nella fibromialgia, ma non di provocare analgesia.
I risultati così corretti portano il controllo del dolore nel 81% dei pazienti ed il confronto fra i gruppi trattati con palmitoiletanolamide/NMDAI e pregabalin/duloxetina mostra una differenza altamente significativa (p=0,0086).
Per quanto riguarda il resto del corteo sintomatologico, solo alcuni pazienti hanno dichiarato un miglioramento dello stato di astenia profusa, mentre gli altri sintomi sono migliorati in rapporto con il miglioramento del dolore.
Nei pazienti invece che non sembrano migliorare con gli inibitori dei recettori NMDA, un attento esame della situazione ambientale, dimostra un elevato e continuo livello di stress.
E’ possibile che un farmaco in grado di ridurre la scarica adrenergica possa migliorare la risposta allo stress e favorire la comparsa di benessere[39,40].
La clonidina è un farmaco antiipertensivo con duplice azione centrale e periferica.
Essendo lipofila la clonidina attraversa agevolmente la barriera ematoencefalica, e agisce riducendo l’attivazione del tono simpatico agendo come agonista sui recettori α2 presinaptici a livello dei centri encefalici del midollo allungato provocando una netta riduzione di scarica dei neuroni adrenergici pregangliari e di conseguenza una riduzione dell’attività simpatica efferente con riduzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca.
L’azione periferica si estrinseca mediante inibizione del rilascio di noradrenalina agendo come agonista sui recettori α2 presinaptici periferici.
La clonidina puo’ anche stimolare i recettori α1 periferici provocando vasocostrizione ed ipertensione transitoria.
In alcuni pazienti resistenti al trattamento, il benessere dal dolore è stato ottenuto con l’aggiunta di Sativex, una formulazione composta da dosaggi simili di tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD). Il THC si lega ai recettori CB1, mentre il CBD ha poca affinità per i CB1, ma grande per i CB2[41].
Conclusioni
Nel tentativo di alleviare i dolori nella fibromialgia spesso vengono usati farmaci inutili ed a volte dannosi, evidenziandosi gli inevitabili effetti collaterali, a fronte dell’inefficacia terapeutica.
Da quanto emerge dal presente studio osservazionale sarebbe quindi opportuno:
• sospendere i farmaci inutili;
• sospendere gli α2δ ligandi, che si dimostrano interferire negativamente con i cannabinoidi;
• sostituire benzodiazepine, SSRI e SNRI di altro genere con duloxetina, che si è dimostrata efficace nel ridurre la componente ansioso-depressiva nella fibromialgia e contribuirebbe alla riduzione del dolore neuropatico;
• somministrare palmitoiletanolamide ultramicronizzata al dosaggio di 600 mg bid;
• in presenza di recrudescenze dolorose (che spesso compaiono in occasione di eventi stressanti) sarebbe consigliato somministrare destrometorfano (30 mg bid o tid) o nei casi particolarmente resistenti, prevedere sedute mono o bisettimanali per infusione continua per un’ora di ketamina al dosaggio di 6-10 mg; per ottenere un benessere duraturo le sedute dovrebbero essere ripetute per 5-6 volte;
• nei casi particolarmente resistenti potrebbe essere efficace la somministrazione di fitocannabinoidi a dosaggio personalizzato.
Statistica
Fig 2-Elenco dei tender points.
Questo test ha evidenziato una differenza significativa (p=0,0144) della distribuzione dei pazienti migliorati nel tempo.
Fig 1-19 aree dolorose del widespread pain index.
Fig 2-Elenco dei tender points.
Bibliografia: al link
tratto da https://terapiadolore.wordpress.com/2015/08/19/la-palmitoiletanolamide-pea-nella-fibromialgia-dati-preliminari/