Dieta, metaboliti e malattie infiammatorie

L'alimentazione influenza il  MICROBIOTA INTESTINALE e di conseguenza anche il SISTEMA IMMUNITARIO, potendo generare "INFIAMMAZIONE".

 Studi recenti evidenziano anche l' importanza della  nutrizione e dei metaboliti batterici nel controllo dei vari processi immunitari, inclusi il funzionamento dell'intestino e l'omeostasi immunitaria (cellule che modulano l'infiammazione).

Figura 1. Punti principali in cui i metaboliti alimentari o batterici si intersecano con il sistema immunitario

Nel tratto GI, la fibra alimentare viene principalmente digerita dai batteri commensali nel colon, che produce alte concentrazioni di SCFA come acetato, propionato e butirrato. Altri metaboliti, come acidi grassi ω-3, succinato o acido chinurenico, vengono direttamente consumati e assorbiti in tutto il tratto gastrointestinale. Inoltre, i metaboliti possono essere assorbiti direttamente nell'intestino tenue. Gli SCFA (principalmente acetato) vengono trasportati dall'intestino al sangue, dove possono colpire il midollo osseo e molti tipi di cellule in tutto il corpo. Un altro punto importante di intersezione è il trasferimento dei metaboliti al feto in via di sviluppo. Gli SCFA sono in grado di attraversare la placenta o di essere trasportati attraverso il latte materno, dove possono influenzare l'espressione genica e lo sviluppo del sistema immunitario.

Diet, Metabolites, and “Western-Lifestyle” Inflammatory

 Alison N.Thorburn¹²LaurenceMacia¹²Charles R.Mackay¹

¹

Department of Immunology, Monash University, Clayton, VIC 3800, Australia

Available online 19 June 2014.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.05.014Get rights and content

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Referred to by

Philip P. Ahern, Jeremiah J. Faith, Jeffrey I. Gordon

Mining the Human Gut Microbiota for Effector Strains that Shape the Immune System

Immunity, Volume 40, Issue 6, 19 June 2014, Pages 815-823

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Pieter C. Dorrestein, Sarkis K. Mazmanian, Rob Knight

Finding the Missing Links among Metabolites, Microbes, and the Host

Immunity, Volume 40, Issue 6, 19 June 2014, Pages 824-832

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Curtis Huttenhower, Aleksandar D. Kostic, Ramnik J. Xavier

Inflammatory Bowel Disease as a Model for Translating the Microbiome

Immunity, Volume 40, Issue 6, 19 June 2014, Pages 843-854

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Una spiegazione per l'aumento dell'incidenza di allergie, asma e persino alcune malattie autoimmuni era l'ipotesi igienica. Tuttavia, studi recenti evidenziano anche un ruolo importante per la dieta e metaboliti batterici nel controllo di vari percorsi immunitari, tra cui l'omeostasi e l'omeostasi immunitaria, la biologia delle cellule T regolatorie e l'infiammazione. I metaboliti legati all'alimentazione coinvolgono i recettori accoppiati a proteine ​​G "metabolite-sensing", come GPR43, GPR41, GPR109A, GPR120 e GPR35. Questi recettori sono espressi su cellule immunitarie e alcune cellule epiteliali intestinali e generalmente mediano un effetto antinfiammatorio diretto. L'assunzione insufficiente di "alimenti sani" influisce negativamente sulla produzione di metaboliti batterici. Questi metaboliti e quelli derivati ​​direttamente dal cibo favoriscono effetti benefici a valle sui percorsi immunitari. Suggeriamo che un'esposizione insufficiente ai metaboliti alimentari e batterici può essere la base dello sviluppo di disordini infiammatori nei paesi occidentali. Questa recensione mette in evidenza ciò che è attualmente noto sulla dieta, i metaboliti e le relative vie immunitarie associate in relazione allo sviluppo di malattie infiammatorie.

 

Testo principale - introduzione

L'incidenza di molte condizioni infiammatorie, come l'asma e le allergie, è drammaticamente aumentata nei paesi occidentali negli ultimi decenni. Anche se meno drammatico, è aumentata anche l'incidenza di alcune malattie autoimmuni, in particolare il diabete di tipo 1. L'ipotesi prevalente per la maggiore incidenza di asma e allergie è stata l'ipotesi di igiene (Strachan 1989, Strachan, 2000), che inizialmente ha proposto che in declino dimensione della famiglia e miglioramenti in igiene personale ridurre le occasioni di infezioni crociate nelle famiglie e che questo porta alla disregolazione nel sistema immunitario. Come questa ipotesi si è evoluta, ha incorporato l'interruzione della flora intestinale benefica commensale, che potrebbe essere il vero motore di incidenza della malattia infiammatoria nel mondo occidentale (Noverre e Huffnagle, 2004; Rook et al., 2003). Una serie di studi recenti evidenziano il profondo effetto della dieta sulla composizione flora intestinale e il collegamento con le vie immunologiche (vedi recensioni anche da Ahern et al, 2014, Dorrestein et al, 2014;.. E Huttenhower et al, 2014, in questo. Problema dell'immunità). I meccanismi con cui i metaboliti dietetici, batterici e primari interagiscono con il sistema immunitario sono stati identificati e sono delineati in questa recensione. Molti dei prodotti alimentari che sono stati tradizionalmente considerati sani, come le fibre alimentari, i pesci e gli elementi della dieta mediterranea possono ora essere collegati a percorsi molecolari che promuovono la salute e la tolleranza immunitaria. Vi forniremo una breve descrizione delle evidenze epidemiologiche che supporta una base alimentare per l'insorgere di malattie infiammatorie, delineare il collegamento con la flora intestinale, e quindi spiegare i meccanismi con cui metaboliti si intersecano con il sistema immunitario.

Evidenza epidemiologica che supporta una base dietetica per le malattie infiammatorie

Oltre a una migliore igiene, il cambiamento nutrizionale che si è verificato nel mondo occidentale nel corso degli ultimi decenni, e il recente "occidentalizzazione" più di molti paesi coincidono con l'aumento della prevalenza di asma, allergie (Eder et al., 2006) e alcune malattie autoimmuni. In effetti, il cambiamento negli alimenti dietetici e la correlazione con la malattia sono particolarmente evidenti negli studi epidemiologici che correlano l'assunzione di fibre e grassi. L'americano medio consuma ~ 16 g di fibre al giorno, che è ben al di sotto della raccomandata 25-38 g al giorno, e gli individui ei gruppi socioeconomici più bassi consumano ancor meno fibra (King et al., 2012). In particolare, gli africani rurali consumano molto più fibre rispetto agli individui occidentali e raramente soffrono di allergie, asma o cancro del colon. Infatti, elevato apporto di fibra alimentare è correlata con un più basso rischio di morte per una serie di condizioni (Parco et al., 2011), tra cui le malattie cardiovascolari e tumori, ma anche le malattie infettive e respiratorie. Gli individui occidentali sono più propensi a seguire una dieta "obesogenica", caratterizzata da un maggiore consumo di cibi densi, elaborati e dal consumo ridotto di alimenti ricchi di nutrienti come frutta e verdura. Una serie di studi hanno discernere una correlazione tra obesità e asma incidenza (Boulet 2013, Dixon et al., 2010, Jensen et al., 2012, Sin e Sutherland, 2008). Inoltre, studi interventistici hanno dimostrato che l'alto contenuto di grassi (Wood et al., 2011) e il basso consumo di frutta e verdura (Wood et al., 2012) sono associati a peggiori esiti dell'asma. Al contrario, la dieta mediterranea, che si basa su un elevato consumo di ortaggi, frutta, olio d'oliva e pesce, ha ormai acquisito credibilità scientifica, almeno nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e l'asma (Berthon et al., 2013, Castro-Rodriguez et al., 2008, Estruch et al., 2013, Nagel et al., 2010). Altri hanno anche proposto una base dietetica per l'asma e le allergie sulla base di convincenti studi epidemiologici (Devereux, 2006, Eder et al., 2006). Una base dietetica per le malattie infiammatorie è molto probabilmente spiegata dalle interazioni tra metaboliti alimentari e batterici e cellule immunitarie, o percorsi per l'omeostasi dell'intestino. Gli attuali metaboliti principali che svolgono ruoli protettivi sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), gli acidi grassi ω-3 e quelli derivati ​​dal catabolismo del triptofano; tuttavia, questo è un campo emergente e potrebbero essercene molti altri. Indipendentemente da ciò, vi è una chiara evidenza epidemiologica a supporto di una base dietetica per le malattie infiammatorie. Saranno discussi i meccanismi molecolari che collegano la dieta, il microbiota intestinale, i metaboliti, le risposte immunitarie e le malattie infiammatorie.

Influenze dietetiche sull'intestino Produzione di microbiota e produzione di metaboliti

Esseri umani e altri vertebrati sono co-evoluti nei millenni con batteri intestinali al punto di dipendenza da batteri "commensali", che potrebbero includere batteri simbiotici, per digestione delle fibre e la produzione di metaboliti e alcune vitamine. In effetti, le forme di dieta gut ecologia batterica e la diversità (De Filippo et al., 2010, Le Chatelier et al., 2013, Ou et al., 2013, Turnbaugh et al., 2008). Inoltre, la composizione del microbiota intestinale si riferisce alla malattia umana (Clemente et al., 2012, Kau et al., 2011, Round and Mazmanian, 2009); Tuttavia, le caratteristiche esatte di un microbiota sano non sono state completamente chiarite. La diversità del microbiota può essere considerata in termini sia di ricchezza (il numero di specie per campione) che di uniformità (abbondanza relativa di specie). In uno studio recente, gli individui con basso ricchezza batterica (~ 23% della popolazione danese) tendevano verso l'adiposità, la resistenza all'insulina, e la dislipidemia, e un fenotipo infiammatorio più pronunciato rispetto a individui con elevata ricchezza batterica (Le Chatelier et al., 2013 ). Una bassa diversità batterica era anche associata alla malattia infiammatoria intestinale (IBD) (Lepage et al., 2011, Manichan et al., 2006); tuttavia, non è noto se questa sia una causa o una conseguenza della malattia. È interessante notare che in alcuni studi sono necessarie solo alcune specie batteriche per distinguere tra individui con ricchezza batterica alta e bassa (Le Chatelier et al., 2013). Una di queste specie associate con ricchezza batterica è faecalibacterium prausnitzii prausnitzii, che è stata ben caratterizzata per i suoi effetti anti-infiammatori (Sokol et al., 2008), tra cui la capacità del suo metabolita (s) (ad esempio, butirrato) per inibire NF-kB.

I principali metaboliti prodotti dai batteri nell'intestino sono gli SCFA. Man mano che vengono ingerite più fibre alimentari, la produzione di SCFA aumenta. In uno studio frequentemente citato (De Filippo et al., 2010), sono stati confrontati il ​​microbiota fecale di bambini europei e bambini africani rurali (dal Burkina Faso). bambini africani mostrato maggiore ricchezza batterica e un significativo arricchimento di batteri dal generi Prevotella e Xylanibacter (efficiente a digerire fibra e produrre SCFA), considerando che questi batteri erano completamente assenti dalla microflora dei bambini europei. Questa correlazione si estese a un numero significativamente maggiore di SCFA nelle feci di bambini africani rispetto alle feci di bambini europei a causa del loro maggiore consumo di fibre. In particolare, la composizione microbica di africani rurali è diverso da quello degli afroamericani, e che ha una proporzione maggiore di Prevotella e una percentuale inferiore di Bacteroides, associata ad una maggiore produzione di SCFA, quali butirrato (Ou et al. 2013 ). Inoltre, altri importanti metaboliti, come quelli associati al catabolismo del triptofano (vedi sotto), influenzano profondamente l'omeostasi dell'intestino. Ad oggi, ci sono poche informazioni sulla capacità relativa di diverse specie batteriche di produrre vari metaboliti. Nonostante l'intenso interesse per il tema di quali caratteristiche dei batteri commensali promuovono l'intestino o la salute immunitaria, questo campo è nella sua infanzia. Tuttavia, come affermiamo in questo articolo, i metaboliti come la SCFA, acidi grassi a catena lunga, e metaboliti del triptofano svolgono un ruolo importante nella prevenzione delle malattie infiammatorie e sono evidenziati per la loro interazione con il sistema immunitario, il che potrebbe spiegare almeno un po ' di associazioni alimentari e microbiotiche con malattie umane. La fase successiva della ricerca riguarderà l'identificazione di specifici metaboliti ematici e / o fecali che si associano o proteggono dalle malattie umane. I prossimi anni dovrebbero vedere strumenti bioinformatici ampiamente migliorati che equivalgono alla presenza di diverse specie batteriche con macchinari enzimatici e capacità effettiva per la produzione di vari metaboliti.

Punti importanti in cui metaboliti dietetici o batterici si intersecano con il sistema immunitario

È importante considerare dove e quando i metaboliti alimentari influenzano la risposta immunitaria. La Figura 1 illustra alcuni dei principali punti dove metaboliti dietetiche intersecano con il sistema immunitario, tratto cioè la gastrointestinale (GI), sangue, e l'ambiente fetale. Originariamente, l'intestino era considerato il sito primario in cui i metaboliti alimentari hanno mediato i loro effetti, attraverso l'integrità dell'epitelio intestinale o l'immunità delle mucose. Infatti, il colon distale è dove fibra viene fermentato dai batteri commensali per produrre grandi quantità di acetato, propionato, butirrato e (~ 40, 20, e 20 mM, rispettivamente) (Tan et al., 2014). Tuttavia, diversi documenti hanno dimostrato che i metaboliti (specialmente l'acetato) sono distribuiti sistematicamente. In effetti, le reazioni infiammatorie esacerbati osservate in modelli di topo privo di germi di malattia (Herbst et al., 2011, Maslowski et al., 2009) è probabile che riguardano in parte all'assenza di SCFAs nell'intestino, sangue, o tessuti. In uno studio recente, il propionato di SCFA ha dimostrato di influenzare cellule dendritiche (DC) e della biologia dei macrofagi e il midollo osseo e influenzare le risposte T helper 2 (Th2) cellule nelle vie aeree (Trompette et al., 2014). Che SCFAs circolanti possono avere un profondo effetto sul macrofagi sistemica e biologia DC illustra il forte legame tra l'assunzione di fibre alimentari e molti tipi di risposte immunitarie sotto controllo delle DC o macrofagi. Un altro punto importante in cui metaboliti possono intersecarsi il sistema immunitario è attraverso il loro trasporto attraverso la placenta al feto, anche se gli effetti completi di questo processo hanno ancora da determinare. È interessante notare che la placenta ha recentemente dimostrato di contenere microbi commensali (Aagaard et al., 2014). Ciò implica un ruolo potenziale per la dieta materna e i microbi commensali nella direzione dei percorsi immunitari durante lo sviluppo fetale. Allo stesso modo, metaboliti come gli SCFA sono presenti nel latte materno e questo potrebbe essere un importante punto di interazione tra metaboliti e sistema immunitario. Ad oggi, il ruolo del latte materno nel proteggere (o promuovere) le allergie e l'asma è inconcludente. Tuttavia, alto contenuto di grassi alimentazione dei topi durante l'allattamento predispone la prole adulta alle malattie obesità e la sindrome metabolica (Vogt et al., 2014). Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il contributo relativo allo sviluppo di malattie infiammatorie nei punti in cui i metaboliti alimentari e batterici attraversano il sistema immunitario.

SCFA, Maggiori mediatori dell'omeostasi intestinale

C'è un ruolo importante per gli SCFA nel promuovere l'omeostasi dell'intestino. Come abbiamo già proposto, la carenza di fibra alimentare potrebbe essere alla base poveri omeostasi intestinale, e questo contribuisce in qualche modo allo sviluppo di asma, allergie, e alcune malattie autoimmuni (Maslowski e Mackay, 2011). Negli ultimi anni, il supporto a questo concetto è cresciuto e sono venuti alla luce nuovi meccanismi. integrità epiteliale compromessa permette traslocazione di batteri e / o diffusione dei prodotti, come antigeni alimentari e lipopolisaccaridi, dal lume intestinale ai tessuti, che potrebbero potenziare la stimolazione delle cellule immunitarie. Esistono prove considerevoli del fatto che una scarsa integrità del tratto gastroelettrico svolge un ruolo nel promuovere la patogenesi del diabete di tipo 1 autoimmune (Vaarala et al., 2008). Inoltre, i topi obesi mostrano una maggiore permeabilità intestinale e endotossiemia (Cani et al., 2009). La dieta obesogenica di cui sopra interrompe l'ecologia della flora intestinale ed è probabile che porti a una minore produzione di metaboliti come gli SCFA, che mantengono l'integrità epiteliale. Alcuni batteri commensali, come le specie di Bifidobacterium che producono acetato, hanno dimostrato di promuovere l'integrità dell'epitelio intestinale (Fukuda et al., 2011). È quindi probabile che un'omeostasi intestinale interrotta e la tolleranza immunologica interrotta siano un meccanismo centrale che ha preceduto lo sviluppo di numerose malattie infiammatorie.

Alcuni dei principali meccanismi per cui batteri commensali e facilitare SCFAs intestino omeostasi sono illustrati nella Figura 2. Il primo meccanismo rilevante è "esclusione competitiva" per cui diete alta fibra espandono batteri commensali e quindi limitano l'accesso dei batteri patogeni all'epitelio intestinale. Oltre ai commensali, la barriera muco è un elemento importante per la separazione fisica dei batteri dalla superficie epiteliale ed è un collaboratore fondamentale sia omeostasi intestinale e immunotolleranza (Shan et al., 2013). Uno degli effetti noti degli SCFA è la promozione della secrezione di muco dalle cellule epiteliali dell'intestino (Willemsen et al., 2003). Più specificamente, specie l'alto acetato produttrici Bacteroides thetaiotaomicron ha dimostrato di promuovere la differenziazione delle cellule caliciformi e l'espressione dei geni per la produzione di muco (Wrzosek et al., 2013). È interessante notare, NALP6 è necessario per una corretta secrezione di muco nell'intestino (Wlodarska et al., 2014), e si sospetta che SCFA segnalazione attraverso recettori G-proteina-accoppiati metabolita-sensing (GPCR) attiva NALP6 (dati non mostrati). Inoltre, immunoglobulina A (IgA) svolge un ruolo chiave nel mantenimento di un rapporto non infiammatoria tra l'host e il microbiota intestinale (Peterson et al., 2007), così come la composizione del microbiota (Rotonda e Mazmanian, 2009). Prove indirette suggeriscono che gli SCFA possono anche promuovere la secrezione di IgA da parte delle cellule B (Ishikawa e Nanjo, 2009). Un altro punto in cui gli SCFA operano nell'intestino è nella riparazione dei tessuti. La mucosa dell'intestino è soggetta alle ulcerazioni e, come ogni altro tessuto, fa affidamento sui processi di riparazione dei tessuti. Questo può essere di particolare importanza nel tratto GI, dato che le ulcere, i danni fisici o le azioni dei parassiti dipendono dalla capacità e dall'efficienza del processo di riparazione.

Figura 2

 Figura 2. Fibra alimentare, SCFA e meccanismi dell'omeostasi intestinale

Vi sono ora prove schiaccianti dei benefici per la salute positivi derivanti dall'elevato consumo di fibre alimentari e dalle elevate concentrazioni associate di SCFA nell'intestino (acetato, ~ 40 mM, propionato, ~ 20 mM e butirrato, ~ 20 mM). Le sette principali azioni per fibre e SCFA possono essere riassunte come segue: (1) "esclusione competitiva", secondo cui una dieta ricca di fibre espande i batteri commensali e limita l'accesso dei batteri patogeni all'epitelio dell'intestino; (2) promozione indotta da SCFA del muco per cellule epiteliali intestinali; (3) secrezione di IgA indotta da SCFA da parte delle cellule B; (4) promozione indotta da SCFA della riparazione dei tessuti e della guarigione delle ferite; (5) promozione indotta da SCFA dello sviluppo delle cellule Treg nell'intestino in un processo che presumibilmente facilita la tolleranza immunologica; (6) SCFA (in particolare acetato) - miglioramento mediato dell'integrità epiteliale in un processo dipendente dall'attivazione dell'inflammasoma e della produzione di IL-18; e (7) effetti anti-infiammatori, in particolare l'inibizione di NF-κb.

Il punto 5 di Figura 2 evidenzia il ruolo degli SCFA nel promuovere risposte cellulari T (Treg) regolatorie nell'intestino (Atarashi et al., 2011, Atarashi et al., 2013, Geuking et al., 2011, Geuking et al., 2013 ). Questo presumibilmente facilita la tolleranza immunologica agli antigeni alimentari. In uno dei primi studi per studiare il ruolo del microbiota intestinale nell'iniziare una risposta delle cellule Treg, Atarashi et al. topi senza germi colonizzati con campioni di feci umane e quindi applicato una metodologia sequenziale per identificare le specie batteriche in grado di indurre le cellule Treg (Atarashi et al., 2013). I più potenti induttori di cellule Treg caddero nei gruppi IV, XIVa e XVIII di Clostridia. Un altro studio ha dimostrato che l'inoculazione orale di Clostridia nei topi durante la vita iniziale ha causato resistenza alla colite e una riduzione delle risposte IgE (Atarashi et al., 2011). Sebbene le specie Clostridia siano uno dei più alti produttori del butirrato SCFA, che potrebbe spiegare la capacità di Clostridia di promuovere i numeri di cellule Treg, le proprietà esatte che i Clostridia usano per indurre le cellule Treg non sono chiare. In effetti, recenti studi hanno dimostrato che gli SCFA, in particolare il butirrato, influenzano direttamente il numero e la funzione delle cellule Treg inducibili (Arpaia et al., 2013, Furusawa et al., 2013, Smith et al., 2013). Inoltre, Smith et al. ha dimostrato che quando gli SCFA (in particolare acetato e propionato) venivano somministrati a topi privi di germi, hanno regolato le dimensioni e la funzione del pool di cellule Treg del colon (Smith et al., 2013).

Il punto 6 nella figura 2 illustra gli effetti degli SCFA sull'integrità epiteliale. Il percorso molecolare meglio caratterizzato per il mantenimento dell'integrità epiteliale coinvolge la via dell'infiammasoma e la produzione della citochina-interleuchina-18 correlata all'inflammasoma (IL-18) (Dupaul-Chicoine et al., 2010, Elinav et al., 2011, Normand et al., 2011, Zaki et al., 2010). Recentemente, l'iperpolarizzazione della membrana, in particolare mediata dall'efflusso di K +, o flusso di Ca2 +, è stata trovata per innescare l'attivazione dell'inflammasoma NALP3 (Muñoz-Planillo et al., 2013). Il segnale GPCR è un percorso comune per il flusso di K + efflusso, o Ca2 +, ed è possibile che questo sia fondamentale per l'attivazione dell'inflammasoma NALP3 e della produzione di IL-18. Questo potrebbe essere un meccanismo chiave alla base dell'integrità epiteliale indotta dalla dieta e richiede ulteriori indagini.

Il punto 7 nella figura 2 illustra gli effetti antinfiammatori degli SCFA, ad esempio, sulla produzione di citochine infiammatorie o sul reclutamento dei leucociti. La capacità degli SCFA di inibire NF-KB è ben nota. Più specificamente, gli SCFA sono stati segnalati per ridurre l'espressione della proteina di adesione delle cellule vascolari e della molecola di adesione intracellulare, la produzione di chemiochine infiammatorie e la produzione di citochine infiammatorie fattore di necrosi tumorale (TNF), IL-6 e interferone-γ (Vinolo et al. , 2011). Gli effetti antinfiammatori degli SCFA sulla chemiotassi e sul reclutamento dei leucociti sono stati documentati in numerosi studi in vitro, nonché in modelli animali di infiammazione (Maslowski et al., 2009, Tan et al., 2014).

Le azioni degli SCFA sull'intestino, come mostrato nella Figura 2, si allineano con i risultati di decenni di ricerche che mostrano gli effetti benefici sulla salute di SCFA o fibre alimentari, in particolare nella salute dell'intestino (Harig et al., 1989, Kanauchi et al. , 2001, Kanauchi et al., 2002, Scheppach, 1996, Topping and Clifton, 2001, Treem et al., 1994). Oltre agli SCFA, altri metaboliti, come gli acidi grassi ω-3, che inibiscono la produzione di TNF o IL-6 dai macrofagi, mostrano proprietà antinfiammatorie (Oh et al., 2010, Yan et al., 2013). Le proprietà antinfiammatorie di molti metaboliti si riferiscono presumibilmente alla necessità di risposte immunitarie limitate e ben regolate agli antigeni batterici o alimentari nell'intestino. Le sezioni seguenti descrivono i principali meccanismi molecolari in base ai quali i metaboliti influenzano i risultati biologici; questi meccanismi includono GPCR "metaboliti-sensing" e gli effetti sulla trascrizione genica attraverso l'inibizione dell'istone deacetilasi (HDAC) o l'agonismo di specifici fattori di trascrizione.

 GPCR per la rilevazione del metabolita

I vertebrati hanno sviluppato diversi meccanismi per rispondere ai metaboliti alimentari e batterici. Un meccanismo è costituito da GPCR metabolici che rilevano risposte biologiche immediate a specifici metaboliti. Molti dei comuni metaboliti dietetici e batterici hanno sensori GPCR (Figura 3 e Tabella 1). La ragione per cui le cellule del corpo, incluse le cellule immunitarie, usano questi recettori per modificare la loro funzione è ancora incerta, ma presumibilmente si riferisce alla necessità di percepire la disponibilità di sostanze nutritive.

figura 3

 Figura 3. Cataboliti del triptofano, agonismo di AhR o stimolazione di GPCR con metaboliti del metabolita

Il triptofano, un amminoacido essenziale, si trova in alimenti come carne rossa, pesce, uova e molte verdure. Il triptofano può essere catabolizzato da specie microbiche, come i lattobacilli, per produrre indolo-3-aldeide, un agonista del recettore dell'aril idrocarburo (AhR). Il triptofano può anche essere trasportato attraverso l'epitelio mediante macchinari di trasporto che comprendono Ace2. Il triptofano è degradato a kynurenin (un agonista di AhR) dall'enzima immune di regolazione indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO). Dopo l'associazione di agonisti, l'espressione genica AhR-dipendente include geni coinvolti nella produzione di mediatori importanti per l'omeostasi dell'intestino; tali mediatori includono IL-22, fattori antimicrobici, aumento dell'attività delle cellule Th17 e mantenimento dei linfociti intraepiteliali (IEL) e RORγt + cellule linfoidi innate (ILC). Un certo numero di metaboliti del triptofano, inclusi acido kinurenico e niacina, agonizzano i GPCR che rilevano il metabolita, come GPR35 e GPR109A.

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fonte:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761314001940?fbclid=IwAR07eKvKLVrTF535TaHXWjazNo_szXchfWizmc1P9SSIVemcrOzQk8ncI-Y