il SISTEMA NERVOSO CENTRALE sottende alla Fibromialgia (Central Processes Underlying Fibromyalgia)

Astratto

La fibromialgia è un disturbo del dolore cronico comune caratterizzato da un fenotipo clinico robusto con caratteristiche principali che includono dolore e tenerezza diffusi, così come alti livelli di disturbi del sonno, affaticamento, disfunzione cognitiva e sofferenza emotiva. I sintomi della fibromialgia si verificano lungo uno spettro che varia da lieve a grave. L'impatto sul paziente può essere molto alto, con effetti significativi sulle attività personali, ricreative e lavorative. La fisiopatologia della fibromialgia è complessa e comporta un'elaborazione anormale del dolore e di altri input sensoriali dalla periferia al cervello. A loro volta, i processi centrali, che modulano questo input, sono gli elementi critici che avviano la sequenza di eventi che portano al fenotipo clinico. Il funzionamento della risposta allo stress attraverso i suoi legami con il dolore e altri processi neurali sensoriali è un componente chiave a monte della cascata di fibromialgia. Inoltre, il disagio emotivo appare come un driver quotidiano comune di questo processo. I meccanismi che contribuiscono al fenotipo clinico della fibromialgia sono guidati da un processo top-down. Lo scopo di questa revisione è di discutere i principali processi centrali che sono alla base del fenotipo clinico della fibromialgia e discutere di come questi dovrebbero essere al centro sia delle attuali strategie di gestione che della ricerca futura.

INTRODUZIONE

La fibromialgia è un disturbo comune che colpisce il 3-5% della maggior parte delle popolazioni studiate.1 La fibromialgia è caratterizzata dalla presenza di dolore e tenerezza diffusa nei muscoli e nei tessuti molli. Questi sintomi sono accompagnati da livelli variabili di sonno di scarsa qualità, affaticamento e disfunzione cognitiva, oltre a una serie di altri sintomi che spesso includono mal di testa, dolore addominale e cambiamenti di umore.2 Generalmente, questi sintomi persistono nel tempo ma fluttuano in intensità da lieve a grave. Il peso della malattia che ne deriva è elevato, con un impatto significativo sulle attività personali, ricreative, lavorative e di studio.3-5

Mentre i meccanismi patofisiologici che stanno dietro le caratteristiche cliniche caratteristiche sono complessi, ora sono meglio compresi. In questa recensione, gli autori esaminano l'evoluzione della comprensione dei meccanismi di modulazione top-down che contribuiscono alle caratteristiche cliniche della fibromialgia.
CONSIDERAZIONI DIAGNOSTICHE

La fibromialgia viene diagnosticata utilizzando una raccolta di caratteristiche cliniche comuni e caratteristiche. Per scopi di studio, i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR) del 19906 sono stati usati per decenni. Questi criteri richiedono al paziente di avere dolore generalizzato e tenerezza diffusa, che riflettono la neurofisiologia alterata del sistema nervoso correlato al dolore che si cela dietro queste caratteristiche cliniche critiche.

Nel tempo, i miglioramenti di questi criteri si sono verificati attraverso le metodologie di scoring; in primo luogo, il numero di regioni dolenti o dolenti (indice di dolore diffuso) e, in secondo luogo, il grado di sonno non affaticato, stanchezza e sintomi cognitivi, nonché la recente presenza di mal di testa, dolore o crampi addominali inferiori e depressione (gravità dei sintomi scala) .7-9 La sommatoria di queste due voci fornisce un punteggio compreso tra 0 e 31, a cui sono stati assegnati vari nomi, tra cui la ricerca sulla fibromialgia o il punteggio del sondaggio, la scala di difficoltà polisintomatica o il punteggio di sensibilità centrale.10,11 Il punteggio consente qualsiasi individuo (cioè, quelli con e senza fibromialgia) da collocare su uno spettro. Il punteggio limite per la diagnosi di fibromialgia è stato stabilito come ≥ 12.9 I pazienti con punteggi "sub-diagnostici" possono ancora manifestare molte caratteristiche della fibromialgia; questo è chiamato "fibromyalgianess". Man mano che il punteggio aumenta, rifletterà la presenza di più delle manifestazioni cliniche che caratterizzano la fibromialgia. Il punteggio totale può essere utilizzato per valutare la gravità o la risposta ai trattamenti.

Due importanti problemi sono stati identificati come risultato degli attuali criteri diagnostici; il primo rafforza i legami della fibromialgia con altre sindromi di sensibilità centrale. I criteri danno maggior peso alla caratteristica chiave di presentazione della fibromialgia, ovvero dolore muscoloscheletrico diffuso o generalizzato e dolorabilità. Inoltre, i punteggi valutano altamente altre caratteristiche cliniche che si collegano prevalentemente ai meccanismi centrali, tra cui il sonno, la fatica, la cognizione e l'umore. Queste caratteristiche sono comuni in un certo numero di condizioni cliniche raggruppate sotto la bandiera delle sindromi di sensibilità centrale, 12 che sono comunemente comorbide con fibromialgia. Le sindromi da sensibilità includono emicrania, sindromi dolorose regionali, sindrome dell'intestino irritabile o della vescica, sindrome delle gambe senza riposo, ipotensione posturale e stanchezza cronica, tra gli altri.

Il secondo problema è la capacità dei criteri per definire la fibromialgia come disturbo dello spettro. È importante apprezzare che tutti gli individui, con o senza fibromialgia, guadagneranno punti su questa scala e, quindi, presentano più o meno sintomi muscoloscheletrici e centrali variabili. Pertanto, è possibile documentare la variazione della gravità e le fluttuazioni dei sintomi chiave nel tempo. Il concetto di fibromialgia come disturbo dello spettro è molto utile per comprendere l'effetto dei processi psicobiologici, come lo stress, sulla fibromialgia. La maggior parte dei sistemi biologici è modulata da un numero di input e fornisce una gamma di risposte lungo uno spettro piuttosto che una risposta all-or-nothing. La fibromialgia si adatta a questo tipo di risposta biologica.

DIATESI DI SENSIBILITÀ CENTRALE E FIBROMYALGIA

La storia naturale della fibromialgia differisce tra gli individui. In molti, c'è una storia di condizioni relative alla sindrome da sensibilità centrale iniziata durante l'infanzia. Mal di testa, dolori addominali, gambe senza riposo e "dolori della crescita" non sono rari molto prima che il paziente manifesti i sintomi muscoloscheletrici diffusi che sono necessari per la diagnosi di fibromialgia. Pertanto, si suggerisce che vi sia una diatesi di sensibilità centrale incorporata nei sistemi neurali correlati al dolore di molte persone. Questo, a sua volta, probabilmente si riferisce a un mix di fattori genetici e ambientali. Si stima che ogni fattore contribuisca al 50% circa del rischio di sviluppare fibromialgia.13

La traiettoria dei sintomi della fibromialgia varia anche da individuo a individuo. In alcuni pazienti, vi è un accumulo graduale di molti sintomi nel tempo che si verificano lungo lo spettro, catturati dal punteggio di sensibilità centrale delineato in precedenza. Alla fine, i sintomi si aggregheranno a un livello tale da consentire la diagnosi. Man mano che i sintomi aumentano o diminuiscono, il paziente sarà valutato come peggioramento, flaring, miglioramento o andare in remissione. Altri pazienti riportano un inizio più rapido dei sintomi; tuttavia, in questi casi c'è di solito una precedente storia di condizioni di sindrome da sensibilità centrale. In questi pazienti, vi è un cambiamento significativo nel livello di qualsiasi precedente sintomatologia dolorosa o l'insorgenza di dolore diffuso in un breve lasso di tempo, misurato su settimane o mesi. All'inizio della fibromialgia, anche la traiettoria in atto varierà, con alcuni pazienti che continuano ad avere sintomi a lungo termine mentre altri non lo fanno. I sintomi in tutti i pazienti possono fluttuare di vari gradi nel corso del tempo.

  SENSIBILITÀ NEURALE IN FIBROMYALGIA

I pazienti con fibromialgia mostrano una serie di cambiamenti nel loro sistema nervoso correlato al dolore. Nella periferia, vi è evidenza di infiammazione neurogena, che probabilmente contribuisce alla disestesia periferica e all'edema locale e al dolore.14,15 L'infiammazione neurogena periferica è causata dall'aumentata secrezione di una varietà di neuropeptidi proinfiammatori, citochine e chemochine principalmente dalla C non mielinizzata. fibre. Questa azione antinfiammatoria proinfiammatoria si verifica nelle fibre che, insieme alle fibre mielinate di Aδ, trasmettono altrimenti informazioni correlate al danno tissutale reale o potenziale alle vie neurali correlate al dolore. Le fibre lo fanno attraverso l'attivazione a seguito di risposte di soglia a determinati stimoli chimici, termici o meccanici, trasmettendo i neuroni segnale nella parte esterna del corno dorsale e, cosa più importante, a quelli profondi nel midollo spinale.

Nel midollo spinale dei pazienti con fibromialgia, i neuroni in profondità nel corno dorsale hanno una maggiore sensibilità alla trasmissione dei segnali di dolore, 15 questo si traduce in una maggiore reattività agli input da nocicettori che portano a iperalgesia. Ancora più importante, la sensibilizzazione dei neuroni del corno dorsale profondamente posizionati modifica anche la risposta sensoriale all'input da parte dei meccanocettori a fibra larga, a sua volta causando la traduzione di un tocco e un ingresso di movimento altrimenti innocui nel dolore. Questo processo, chiamato allodinia, è il processo essenziale che causa il dolore e la tenerezza generalizzati che caratterizzano la fibromialgia. L'input da parte dei meccanecettori da strutture collocate in profondità soggette a significativi ceppi biomeccanici, come le basse spine cervicali e lombari, è probabile che contribuisca al dolore segmentario di bruciore profondo attraverso il processo di dolore riferito. Il processo di sensibilizzazione nel midollo spinale è essenziale nello sviluppo del dolore diffuso della fibromialgia.

La sensibilità dei neuroni di secondo ordine nel midollo spinale si riferisce ai cambiamenti nella funzione delle vie di modulazione originate nel cervello. Per esempio, la funzione aberrante delle vie discinesiche monoaminergiche che coinvolgono la noradrenalina e la serotonina in molti pazienti.16 Il miglioramento di questa disfunzione ha il potenziale di diminuire il dolore periferico e altri sintomi sensoriali in molti pazienti.

Esiste anche un'anomalia nella funzione delle reti cerebrali che coinvolgono varie regioni che interagiscono con il mesencefalo e altri centri che si riferiscono a questi percorsi sensoriali nella fibromialgia. Questi includono collegamenti tra la rete in modalità predefinita, i centri di inibizione del dolore e altre strutture chiave di elaborazione sensoriale, come l'insula posteriore.17,18 È stato dimostrato che la modifica della funzione di queste regioni migliora un certo numero di sintomi caratteristici della fibromialgia.19
La risposta allo stress nella fibromialgia

Ci sono alterazioni nella funzione della risposta allo stress (SR) nella fibromialgia, come manifestato dalle modificazioni nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e nella funzione simpatica.20,21 La SR si riferisce alla reazione dell'intero corpo a un evento scatenante che potrebbe includere componenti emotive, chimiche, immunologiche, ormonali, biochimiche o omeostatiche. La SR ha due bracci principali, vale a dire il braccio ipotalamo-ipofisi-surrene e il braccio del sistema del sistema nervoso-noradrenergico locus. Entrambe le braccia sono attivate da vari fattori di stress, in particolare da fattori di stress emotivo. L'attivazione può essere acuta e quindi essere parte della risposta al combattimento o al volo, oppure può essere subacuta e contribuire a sintomi minori ma più prolungati. La stimolazione ricorrente di queste unità funzionali SR può portare ad una maggiore sensibilità dei loro sistemi effettori, dando luogo a nuovi o più piccoli fattori di stress che attivano più facilmente la SR.

Pertanto, il disagio emotivo può attivare la SR tradizionale e portare alla modulazione dell'input sensoriale al cervello. Ciascuno di questi componenti può contribuire ai sintomi che caratterizzano il fenotipo clinico della fibromialgia. Gli effetti fisiologici del disagio emotivo sono visti come un fattore scatenante in questo modello top-down di fibromialgia. Il disagio emotivo è generato nel contesto di una serie di fattori psicologici che influenzano l'elaborazione degli eventi della vita. Sebbene sia riconosciuto che le interazioni mente-corpo sono complesse e bidirezionali, viene presentato un semplice modello di questo percorso non completamente compreso in relazione alla fibromialgia.22

Gli eventi della vita sono considerati nel contesto in cui si verificano e possono portare a pensieri. Sotto l'influenza di determinati fattori psicologici, i pensieri possono essere tradotti in emozioni. Questi fattori modulatori possono includere la personalità di un individuo e la sua capacità di affrontare e la risposta comportamentale (ad es., Una risposta di paura ed evitamento) a un nuovo evento. Ad esempio, nella fibromialgia, i sintomi sono aumentati con alcune personalità, la capacità di far fronte, la tendenza a catastrofizzare o ruminare e la tendenza a provare ansia.23 In generale, i pensieri e le emozioni negative sono associati ai sintomi della fibromialgia. L'interazione tra fibromialgia, stress e depressione è complessa. La depressione può essere associata o derivare da fibromialgia, ma non è pensata, in assenza della SR, essere una causa top-down della fibromialgia.21

Infine, le emozioni che vengono generate hanno effetti fisiologici e questi effetti interagiscono con elementi del SR e circuiti neurali che modulano l'input sensoriale al cervello.

I fattori genetici contribuiscono anche al rischio di sviluppare la fibromialgia.24,25 Generalmente coinvolgono i geni che sono coinvolti con le monoammine e le molecole correlate che sono attive nelle vie dello stress e del dolore.26,27 Questi fattori interagiscono con i fattori ambientali per effettuare la modulazione del dolore sistemi neuronali correlati per creare una diatesi di sensibilità centrale.
FATTORI DI STRESS  COME INNESCO (TRIGGERS) DI FIBROMYALGIA

Un trigger è definito come qualsiasi cosa che funge da stimolo e avvia o precipita una reazione o una serie di reazioni; questo include reazioni emotive e biologiche. Nel contesto della fibromialgia, un trigger è definito come un evento specifico che si ritiene esacerbare o causare l'insorgenza di sintomi che delineano la fibromialgia. I fattori scatenanti segnalati di fibromialgia hanno incluso l'esposizione a determinate malattie infettive, sostanze chimiche, tossine, traumi fisici e varie malattie mediche.2,24 Tuttavia, l'innesco più comune è la presenza di un significativo disagio emotivo.28 Questo può essere presente da solo o può essere associato a uno qualsiasi dei suddetti articoli.

Situazioni stressanti sono comuni durante la vita e di solito non innescano alterazioni prolungate nella neurobiologia che potrebbero causare sintomi a lungo termine. Tuttavia, una serie di sintomi può verificarsi al momento di qualsiasi evento stressante. I sintomi dipenderanno dalle caratteristiche dello stress, dalla durata e dalle capacità di adattamento dell'individuo.23,28 Eustress indica un fattore di stress percepito dall'individuo come positivo, mentre l'angoscia definisce un fattore di stress che supera le strategie di coping e causa effetti negativi . L'angoscia emotiva definisce gli effetti negativi dello stress che derivano principalmente dai processi psicologici.

TRIGGERS FISICI DI FIBROMYALGIA

Un numero di fattori scatenanti fisici sono stati associati all'insorgenza della fibromialgia. Tra questi vi sono infezione, trauma fisico e vaccinazione, tra gli altri.29-32 Mentre la metodologia, la qualità e l'interpretazione di questi studi varia, sono in accordo con le osservazioni cliniche che esiste una forte associazione tra trauma fisico e insorgenza di fibromialgia o esacerbazione.32 Tuttavia, il meccanismo mediante il quale il trauma fisico innesca lo sviluppo della fibromialgia non è chiaro.33

L'input nocicettivo periferico contribuisce alla sensibilizzazione centrale nei modelli animali. Fa anche parte della risposta del sistema nervoso correlato al dolore alla nocicezione acuta o persistente nell'uomo. La risultante aumentata sensibilità dei neuroni del midollo spinale in posizione rilevante causa le tipiche caratteristiche cliniche dell'iperalgesia secondaria e dell'allodinia, nonché la diffusione di campi recettivi non neuroanatomici. Questi input periferici possono anche contribuire alla sensibilizzazione centrale nella fibromialgia.34 Si suggerisce che vi sia un continuum di influenze provenienti da fonti periferiche e centrali che contribuiscono all'aumentata sensibilità centrale nella fibromialgia.34 Ad esempio, riduzione dell'input nocicettivo da parte di muscoli o articolazioni sintomatici. nei pazienti con fibromialgia, attraverso il trattamento attivo-contro-placebo, ha causato un miglioramento delle caratteristiche della fibromialgia di base, compreso il miglioramento delle soglie del dolore.35 Tuttavia, le influenze periferiche di per sé sembrano una spiegazione improbabile per spiegare la totalità dei sintomi della fibromialgia. La fibromialgia è più di amplificazione delle risposte nel sistema nervoso correlato al dolore. Coinvolge una maggiore risposta a una varietà di altri input sensoriali, come la luce e il rumore, oltre al sonno di fondo, all'affaticamento, alla cognizione e ai cambiamenti dell'umore. Tutto ciò riguarda le attività del sistema nervoso centrale.

Quindi, per attribuire un trauma fisico, il processo patofisiologico chiave che causa la fibromialgia è troppo semplicistico. Ciascuno dei casi di trauma fisico studiati e clinicamente osservati ha significativi aspetti psicologici associati, spesso non considerati nel trauma "fisico". La risposta psicologica è inerente a qualsiasi situazione di trauma fisico e, nel contesto della fibromialgia, è considerata la principale considerazione per la causalità.
TRIGGER PSICOLOGICI E FIBROMYALGIA
Stressori definiti

Sebbene non esistano studi prospettici di alta qualità che esaminino fattori di stress psicologico nella fibromialgia, ci sono molti studi cross-sectional e case-control che indicano una forte associazione tra stress emotivo e fibromialgia.32

Molta attenzione è stata data agli stressors psicologici che possono essere identificati in modo relativamente facile. Un fattore di stress comune è l'esposizione ad abuso sessuale o fisico.36-52 Questi studi sono soggetti a pregiudizi retrospettivi ma generalmente indicano un aumento dei tassi di fibromialgia rispetto ai vari gruppi di controllo in quelli esposti a questo tipo di trauma psicologico. Una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi in questo settore hanno concluso che vi è un aumento del rischio di fibromialgia dopo un trauma psicologico-correlato.53,54

Disturbo da stress post-traumatico (PTSD) rappresenta un'altra situazione ben definita in cui il disagio emotivo domina il quadro clinico.32 Esistono alti tassi di PTSD nei pazienti con fibromialgia55-58 e alti tassi di fibromialgia in quelli con PTSD.59-64 In uno studio su 395 pazienti con fibromialgia, il 45,3% aveva PTSD e il 66,5% ha sviluppato fibromialgia dopo l'esordio di PTSD.65 Mentre sia il DPTS sia la fibromialgia sono definiti per scopi di studio usando criteri convalidati rigorosi, entrambi i disturbi sono presenti su uno spettro. Un'ulteriore esplorazione delle associazioni tra componenti di ciascun disturbo può mostrare legami ancora più forti tra questo tipo di stress emotivo e la fibromialgia.

Stressori sullo sfondo

I fattori di stress psicologico di fondo sono comuni e spesso non facilmente etichettati come "post-traumatici" perché fanno parte degli eventi della vita quotidiana. Lo sviluppo del disagio emotivo in risposta a questi fattori di stress e l'attivazione della SR varia significativamente in individui diversi.

Mentre i fattori genetici influenzano la funzione a numerosi livelli nelle vie cerebrali e spinali legate allo stress, la maggior parte degli altri fattori che contribuiscono si riferiscono a meccanismi psicologici. Come indicato in precedenza, la risposta agli eventi della vita di tutti i giorni può innescare un disagio emotivo negli individui quando certi buffer psicologici non funzionano efficacemente. Questa situazione può verificarsi se l'individuo è incline a pensieri negativi, o se c'è eccessiva preoccupazione o ruminazione. Coloro che facilmente catastrofizzano o che non hanno il controllo su un evento sono inclini a sviluppare stress emotivo e attivare la SR.

Le risposte delle persone agli stress della vita si verificano su uno spettro. Alcuni sviluppano solo sofferenza emotiva con estrema provocazione, mentre altri attivano la SR con stimoli minimi. La maggior parte si trova in una posizione intermedia tra questi due estremi, con livelli variabili di sofferenza emotiva. Questo è simile ai sintomi della fibromialgia, per i quali le fluttuazioni dei sintomi sono caratteristiche. Questi due processi sono collegati attraverso il processo di sensibilizzazione centrale; la SR è l'iniziatore e il fenotipo clinico della fibromialgia è l'output. 

Questi processi sono riassunti nella Figura 1.

Figura 1: elementi chiave che contribuiscono al modello top-down della fibromialgia.
Gli eventi della vita, come i trigger psicologici, vengono valutati e tradotti in emozioni sotto l'influenza di vari fattori psicobiologici. L'angoscia emotiva attiva le risposte biologiche, che includono la sensibilizzazione centrale, la base dei sintomi della fibromialgia. Molti anelli di retroazione influenzano l'esito fenotipico.

 

IMPLICAZIONI PER LA GESTIONE DELLA FIBROMYALGIA

Il modello top-down consente una migliore comprensione delle strategie di gestione della fibromialgia. Le strategie che si concentrano sulla riduzione dello stress, come quelle che includono il rilassamento, costituiscono la base della gestione. Queste strategie sono migliorate da quelle che sono basate sull'attività. L'esercizio fisico e l'allenamento della forza sono benefici sia per la salute fisica che mentale e possono avere potenti effetti sui sintomi della fibromialgia. I farmaci che mirano al sonno, allo stress o ai processi di sensibilizzazione sono associati a migliori risultati nella fibromialgia.66 Questi cosiddetti modulatori del dolore prendono di mira il meccanismo di sensibilizzazione della fibromialgia e sono in contrasto con l'azione di potenti analgesici, come i puri analgesici oppioidi, che non sono efficaci nella fibromialgia.66

Le terapie future che modulano meglio il processo di sensibilizzazione centrale dipenderanno da una maggiore comprensione degli effetti della SR sulla sensibilità neurale, in particolare quelli coinvolti nella percezione del dolore. Le strategie basate sull'evidenza che modulano questa risposta probabilmente vanno da quelle che sono basate psicologicamente a quelle che sono basate sulla farmacologia e possono includere anche nuovi trattamenti come la stimolazione magnetica transcranica.
CONCLUSIONE

La fibromialgia deriva da una cascata di risposte neurofisiologiche che sono principalmente guidate da meccanismi correlati al cervello. Tra questi vi sono collegamenti tra pensieri, risposte emotive, SR e elaborazione sensoriale. Ulteriori strategie di ricerca e gestione per questo disturbo clinico comune ad alto impatto devono iniziare ai vertici.

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fonte https://www.emjreviews.com/rheumatology/article/central-processes-underlying-fibromyalgia/