ricerca: "Dolcificanti artificiali non calorici e microbioma: risultati e sfide" (studio pubblicato su PMC)
Non-caloric artificial sweeteners and the microbiome: findings and challenges
Abstract
I
dolcificanti artificiali non calorici (NAS) sono comuni integratori
alimentari consumati da milioni in tutto il mondo come mezzo per
combattere l'aumento di peso e il diabete, mantenendo il sapore dolce
senza aumentare l'apporto calorico. Anche
se sono considerati sicuri, aumentano le controversie sulla loro
potenziale capacità di promuovere disordini metabolici in alcuni esseri
umani. Recentemente
abbiamo dimostrato che il consumo di NAS potrebbe indurre intolleranza
al glucosio nei topi e in distinti sottogruppi umani, alterando
funzionalmente il microbioma intestinale. In questo commento, discutiamo questi risultati nel contesto di lavori
precedenti e recenti che dimostrano gli effetti del NAS sulla salute
degli ospiti e del microbioma, e le sfide e le domande aperte che devono
essere affrontate per comprendere gli effetti del consumo NAS sulla
salute umana.
Parole chiave: dolcificanti artificiali, diabete, intolleranza al glucosio, microbiomaIntroduzioneÈ passato quasi un secolo dall'introduzione di dolcificanti artificiali non calorici (NAS) alla nostra dieta, 1 e oggi si stima che siano consumati dal 32% degli americani adulti.2 Il numero di prodotti alimentari integrati dal NAS è in costante aumento, poiché sono percepiti e raccomandati dalle autorità mediche come mezzi di controllo calorico e glicemico pur mantenendo un gusto dolce.3 Diversi composti NAS sono stati approvati dalla FDA e sono generalmente considerati sicuri.3 Tuttavia, diversi studi hanno suggerito che potrebbero esistere collegamenti contrari alla NAS consumo e gli stessi disturbi della sindrome metabolica che sono destinati a prevenire, come aumento di peso, 4,5 malattie cardiovascolari, 6,7 e diabete mellito di tipo II.8,9 Diversi meccanismi fisiologici sono stati suggeriti per questi fenomeni, come stimolazione dell'assorbimento intestinale di zucchero, 10 interruzione della capacità del gusto dolce di segnalare conseguenze caloriche, 11,12 un aumento dell'appetito13 e compromissione della risposta glicemica o dell'insulina. 14 Al contrario, altri studi hanno dimostrato l'efficacia del NAS nel controllo del peso, 15-18 ma la maggior parte di questi confronti sono stati effettuati tra individui che consumano NAS a quelli che consumano dolcificanti calorici, con solo pochi studi che confrontano direttamente il consumo di NAS per evitare calorici e non - prodotti dolcificati calorici.19 Un altro ostacolo nel trarre conclusioni riguardo ai ruoli fisiologici del consumo NAS è attribuito alla difficoltà nell'interpretazione dei risultati dovuta alla causalità inversa, ovvero, il consumo NAS causa squilibri metabolici, o meglio, i NAS sono consumati da persone che già soffrono di sovrappeso / alti livelli di glucosio nel sangue. Queste controversie generali nelle interpretazioni di studi sugli animali e sull'uomo relative a effetti NAS favorevoli e potenzialmente dannosi su parametri fisiologici esulano dallo scopo di questa revisione, con opinioni diverse sinteticamente descritte nelle recensioni di Miller e Perez 20 e Swithers. 21
Alla ricerca della causalità degli effetti NAS: modellazione animale della sindrome metabolicaSolo pochi studi prospettici sull'intervento umano affrontano possibili effetti causali della NAS sull'omeostasi metabolica umana, 16 presumibilmente a causa di difficoltà nell'assegnazione di coorti di individui sani che non sono stati precedentemente esposti alla NAS, e ha bisogno di una solida stratificazione di fattori potenzialmente confondenti come la genetica e stile di vita. Di conseguenza, i ricercatori si sono trasformati in modelli animali per studiare gli effetti della NAS sul metabolismo. Alcuni esempi di effetti metabolici NAS non favorevoli suggeriti in tali modelli includono lavori di Swithers e colleghi, che hanno dimostrato un aumento di peso nei ratti dopo consumo di saccarina, 12,22 acesulfame-potassio (AceK) 22 o stevia, 11 con saccarina anche legata a aumento dell'adiposità.12 L'aumento di peso nei ratti che consumano saccarina o aspartame è stato riportato anche da Bertoluci e colleghi, 23 mentre il consumo di aspartame ha mostrato di aumentare l'aumento di peso e adiposità nei topi, come riportato da Al-Mohanna e colleghi24 e da Shibata e colleghi, 25 rispettivamente. Schiffman e colleghi26 hanno anche mostrato ratti che consumano sucralosio per guadagnare più peso, una scoperta che ha avviato un acceso dibattito.27 Oltre all'aumento di peso, sia la saccarina che l'aspartame sono stati associati ad alterata omeostasi del glucosio nei topi, 24,28,29 e aspartame è stato anche dimostrato che induce iperinsulinemia, 25 tolleranza insulinica ridotta24,28 e peggioramento dell'aterosclerosi nei topi geneticamente predisposti (ApoE - / -). 30,31Al contrario, Flatt e colleghi hanno descritto effetti anti-iperglicemici e anti-iperinsulinemici per la saccarina in topi geneticamente obesi (ob / ob), accoppiati con l'attenuazione dell'aumento di peso.32 In effetti, gli effetti benefici del NAS sono stati talvolta descritti come concomitanti con quelli dannosi in alcuni studi. Shibata e colleghi hanno descritto gli effetti anti-iperglicemici della saccarina nei topi che hanno anche mostrato aumento dell'adiposità e dell'iperinsulinemia, 25 e Shearer e colleghi hanno recentemente riportato effetti benefici per l'aspartame sull'aumento di peso nei ratti, co-occorrente con insulino-resistenza aspartame negli stessi amminici .28 Complessivamente, come negli studi di correlazione umana, diverse opere e modelli hanno prodotto risultati contrastanti ea volte opposti. Molti di questi possono derivare da differenze nelle metodologie o da effetti NAS indipendenti sull'omeostasi del peso e del glucosio. Una possibilità alternativa e precedentemente inesplorata è che le differenze nella composizione e nella funzione del microbioma, caratterizzate da diversi animali in differenti strutture, possono aver contribuito alla variabilità dei risultati e delle interpretazioni di questi studi.
NAS e MicrobiomaI NAS sono composti sintetici che sono centinaia di pieghe più dolci del saccarosio, e quindi possono essere usati in piccole quantità con un valore calorico aggiunto trascurabile. La maggior parte dei NAS viene escreta immodificata dal corpo dei mammiferi e pertanto considerata metabolicamente "inerte" 33-35 senza effetti fisiologici esercitati sull'ospite dei mammiferi. Mentre queste due nozioni costituiscono la base per l'approvazione dell'uso del NAS, la mancanza di metabolismo del NAS da parte dell'ospite non esclude la possibilità che questi composti possano interagire con il microbioma intestinale. In teoria, tale interazione può determinare conseguenze indirette ma profonde indotte dall'ospite sull'ospite, con conseguenti significativi effetti metabolici nonostante la mancanza di riconoscimento e metabolismo di questi composti da parte degli eucarioti.Il Microbioma, un ecosistema microbico denso e diversificato, abita il nostro corpo dalla nascita fino alla morte ed è stato collegato a molteplici ruoli fisiologici e all'induzione di suscettibilità a molte condizioni patofisiologiche.36 L'interazione della nostra dieta con il microbioma e le sue conseguenze nel promuovere la malattia la suscettibilità è ampiamente studiata. Sia la composizione37 sia la funzione38 del microbioma sono modulate e possono essere rapidamente modificate dalla dieta, 39 con diete distinte (come una dieta ricca di grassi40) associate a microbiomi distinti. Al contrario, è stato determinato che le composizioni e le funzioni dei microbiomi distinti hanno un ruolo causale nell'aumento di peso nei topi e nell'uomo41-43 e sono associate alla propensione al diabete di tipo 244,45 e alla sindrome metabolica.46 Pertanto, il microbioma può fungere da hub che canalizza gli effetti della dieta sulla salute dell'ospite e la propensione alla malattia.47,48 I NAS, come integratori alimentari comunemente consumati, possono essere sottoposti alle stesse interazioni con il microbioma e quindi esercitare i loro effetti sull'ospite.Il primo rapporto sulle interazioni NAS con il microbioma di Anderson e Kirkland49 risale ai primi anni '80, anche prima di un'adeguata disponibilità delle tecniche di sequenziamento del DNA. In questo rapporto, è stato dimostrato che la saccarina altera il rapporto tra aerobi e anaerobi nel microbioma di ratto. Studi successivi di Schiffman e colleghi hanno usato tecniche colturali per caratterizzare gli effetti NAS su alcuni microbi intestinali commensali e suggerito che il consumo di sucralosio era associato a sottorappresentazione di diversi membri commensali del microbioma di ratto.26 La figura 1 riassume i risultati precedentemente pubblicati che descrivono, usando diverse metodologie, associazioni tra esposizione NAS e alterazioni in microbiomi complessi o batteri coltivati.26,28,49-52 Se considerate nel contesto delle interazioni note tra dieta, microbioma e salute, queste opere indicano l'importanza di studiare il microbioma come potenziale collegamento meccanicistico tra il consumo NAS e i suoi effetti sulla salute umana. Tuttavia, è difficile trarre conclusioni dal confronto di questi risultati, poiché sono stati ottenuti con metodi diversi in diverse specie. Inoltre, non è stato ricercato o dimostrato alcun ruolo causale tra queste alterazioni del microbioma associate al NAS e possibili effetti sulla salute dell'ospite. Nel nostro recente lavoro, 53 abbiamo quindi deciso di determinare se tale ruolo causale che coinvolge il microbioma potrebbe essere determinato dal consumo di NAS e se potrebbe influenzare l'omeostasi metabolica, utilizzando una varietà di strumenti di ricerca di microbioma di nuova introduzione tra cui ad alto throughput successivo- tecniche di sequenziamento della generazione.
(fig1Interazioni tra NAS con i batteri. Gli studi che sono stati riassunti (citati nel testo principale) descrivono gli effetti del NAS sui membri del microbioma o dei batteri in coltura. ND, nessun dato; NGS, sequenziamento di prossima generazione.)Abbiamo iniziato il nostro studio integrando l'acqua potabile dei topi con alte dosi di formulazioni commerciali di saccarina, sucralosio o aspartame. Sorprendentemente, dopo 11 settimane di esposizione, ciascuno dei gruppi di topo che consumavano NAS mostrava indipendentemente l'intolleranza al glucosio marcata rispetto a vari controlli, tra cui acqua, saccarosio o glucosio che consumavano topi.53 Quest'ultimo controllo era particolarmente importante, come la maggior parte della formulazione NAS in polvere commerciale coinvolgere una miscela di piccole quantità di NAS mescolato in una maggiore quantità di zucchero calorico.
Infatti, come mostrato anche in Figura 2 da una delle nostre ripetizioni, in cui ogni NAS commerciale è stato confrontato con un controllo del glucosio, è stata osservata una maggiore intolleranza al glucosio nei topi bevendo saccarina, sucralosio o aspartame già 8 settimane dopo l'inizio di Consumo di NAS e culminante dopo 11 settimane di esposizione. Questo fenotipo sembrava essere correlato al microbioma, poiché 2 diversi regimi di antibiotici, mirati a batteri Gram-positivi o Gram-negativi, hanno abrogato l'intolleranza al glucosio indotta da NAS.53 Per studiare ulteriormente i possibili effetti NAS sul microbioma, ci siamo concentrati sulla saccarina. Per determinare se gli effetti osservati con saccarina commerciale possono essere mostrati per la sua forma pura e in condizioni dietetiche variabili, abbiamo alimentato i topi con una dieta ricca di grassi (HFD, 60% kcal da grassi) e integrato la loro acqua potabile con la stessa saccarina commerciale regime somministrato a topi magri o saccarina pura a una dose compatibile con ADI. Infatti, abbiamo determinato che la saccarina, in tutte queste condizioni, comprese diete diverse, dosi più basse e forma purificata, potrebbe esacerbare l'intolleranza al glucosio. Inoltre, come con il NAS consumato in topi magri, il trattamento antibiotico ha migliorato l'intolleranza al glucosio esacerbata indotta nei topi obesi da pure53 o saccarina commerciale
(Figura 3). Il fenotipo metabolico non era specifico per il ceppo del topo, poiché un simile effetto iperglicemico osservato nei topi C57 Bl / 6 è stato attribuito alla saccarina nei topi Swiss-Webster in via di estinzione obesi.
In accordo con gli esperimenti con antibiotici, il sequenziamento di prossima generazione del microbioma indicava che i topi che bevevano la saccarina avevano composizioni distinte dai controlli. Questo distinto microbioma era caratterizzato dall'arricchimento di taxa appartenenti al genere Bacteroides o all'ordine Clostridiales, con sottorappresentazione di Lactobacilli e altri membri delle Clostridiales. Molti dei taxa batterici che sono cambiati in seguito al consumo di saccarina erano precedentemente associati al diabete di tipo 2 nell'uomo.44,45 Mentre le alterazioni del microbioma possono essere direttamente correlate all'intolleranza al glucosio, possono anche essere un effetto "passeggero" del consumo NAS, irrilevante per il fenotipo. Quindi, per stabilire la causalità, abbiamo trapiantato i microbiomi fecali dai topi bevendo saccarina pura o commerciale in topi privi di germi. Questi topi riceventi sono del tutto privi di qualsiasi presenza microbica e rappresentano quindi uno strumento eccellente per studiare gli effetti delle comunità microbiche trapiantate su vari fenotipi. I topi destinatari di microbiomi associati alla saccarina hanno sviluppato intolleranza al glucosio e i loro microbiomi riflettevano molti dei cambiamenti osservati nei donatori, rispetto a quelli che ricevevano microbiomi di topi di controllo. Inoltre, al fine di determinare se la saccarina abbia influenzato direttamente il microbioma, abbiamo coltivato microbiomi da topi ingenui in condizioni anaerobiche in presenza di saccarina. In queste condizioni "senza ospite", la saccarina alterava la composizione del microbioma, che, dopo il trapianto in topi privi di germi, induceva intolleranza al glucosio. Il sequenziamento shotgun dell'intero corredo genetico del microbioma ha rivelato che i microbiomi associati alla saccarina erano funzionalmente diversi da quelli dei topi di controllo, con l'arricchimento di molti percorsi precedentemente segnalati nei topi obesi / diabetici e nell'uomo, come descritto di seguito.
Infine, abbiamo esaminato se effetti simili di NAS sul microbioma potrebbero essere documentati in individui umani. Nel nostro studio nutrizionale personalizzato, seguiamo una vasta coorte di soggetti sani non diabetici monitorando le loro diete ed effettuando misurazioni glicemiche continue, insieme a una valutazione di più parametri clinici. Abbiamo analizzato le possibili associazioni tra consumo di NAS, composizione di microbiomi e risultati metabolici in 381 di questi partecipanti e abbiamo dimostrato che il consumo di NAS non solo associa a vari parametri clinici come l'IMC, la pressione sanguigna, l'HbA1 C% ei livelli di glucosio a digiuno, ma anche con la presenza di alcuni taxa, inclusa l'espansione del phile Actinobacteria, l'ordine degli Enterobacteriales e di vari taxa dall'ordine Clostridiales. Abbiamo quindi mirato a valutare, in uno studio preliminare su piccola scala, se la NAS ei loro microbiomi associati potrebbero avere un ruolo causale nell'influenzare il metabolismo del glucosio negli esseri umani. A tal fine, abbiamo eseguito uno studio di intervento su piccola scala e dimostrato che l'integrazione di una dieta regolare con il limite superiore delle dosi giornaliere di saccarina (5 mg kg-1 d-1) ha portato ad un'elevata risposta glicemica in 4 dei 7 volontari ( 'responder'), mentre nessuna risposta è stata notata negli altri 3 partecipanti. Le risposte glicemiche più scarse nei 4 responder erano associate ad alterazioni del microbioma che, una volta trapiantate in topi privi di germi, riproducevano le risposte glicemiche dei loro donatori umani. Inoltre, le composizioni di microbiomi di responder e non responder erano distinte anche prima dell'esposizione alla saccarina. Ciò suggerisce che la composizione del microbioma intestinale di un individuo può essere indicativa della sua suscettibilità e risposta personalizzata al NAS o ad altri composti correlati al cibo. Pertanto, ciò costituisce un caso speciale di "nutrizione personalizzata" e suggerisce che il microbioma dovrebbe essere considerato un "giocatore" importante quando si tenta di progettare diete di mantenimento della salute personalizzate su misura.
Sfide: verso la comprensione meccanicistica degli effetti NASGli studi sopra menzionati, incluso il nostro, suggeriscono che la NAS può influenzare la composizione e la funzione del microbioma, che a sua volta può influenzare l'omeostasi metabolica ospite in sottoinsiemi di individui e in contesti specifici. Più in generale, questi studi rappresentano un esempio di come gli ingredienti alimentari e gli additivi possano determinare effetti personalizzati sulla fisiologia dell'ospite e la sua tendenza allo sviluppo di disturbi multifattoriali, attraverso effetti esercitati sulla sua composizione e funzione microbica intestinale commensale. In relazione alla NAS, i nostri risultati suggeriscono sia nei topi che nell'uomo, che l'ospite dei mammiferi potrebbe non essere inerte ai loro effetti. I nostri risultati evidenziano anche molte domande aperte interessanti e importanti che devono essere esplorate e affrontate in ulteriori studi.All'inizio del nostro studio, abbiamo osservato che un'alta dose di somministrazione di 3 diversi dolcificanti ai topi ha indotto un disturbo nell'omeostasi del glucosio. Ci siamo quindi concentrati principalmente sulla saccarina, che presentava un effetto simile nei topi obesi, in concentrazioni ADI-abbinate della sua forma pura (piuttosto che nella miscela commerciale della glucosio-saccarina) e ha dimostrato che induce il fenotipo dell'intolleranza al glucosio attraverso effetti caratteristici, ad un varietà di dosi e formulazioni, sulla composizione e sulla funzione del microbioma intestinale. Ulteriori studi dovranno decifrare i meccanismi che guidano le conseguenze metaboliche del sucralosio e dell'aspartame nei topi e se sono simili o distinti da quelli noti per la saccarina. Allo stesso modo, gli effetti dose e regime di questi e altri NAS e la loro rilevanza per le abitudini di consumo umano e la composizione del microbioma meritano ulteriori studi. È interessante notare che Shearer e colleghi hanno recentemente dimostrato che per i ratti il consumo di aspartame era associato a una marcata compromissione sia della glicemia a digiuno che della tolleranza all'insulina.28 Questi effetti sono stati raggiunti in dosi di aspartame molto inferiori a quelle utilizzate per questo NAS nei nostri studi , che sono stimati essere ben all'interno della gamma di ADI umana. In particolare, i cambiamenti nel microbioma e nei metaboliti dell'intestino in questo studio hanno parzialmente rispecchiato quelli rilevati nei nostri studi (Figura 1), incluso un marcato aumento dei livelli sistemici dei livelli di acidi grassi a catena corta, composti secreti dal microbioma e precedentemente dimostrato di essere aumento dell'obesità54 e promozione della gluconeogenesi.55 Altri dolcificanti, non esaminati dal nostro studio, sono stati suggeriti per avere effetti sull'ospite. È stato suggerito che il consumo a breve termine di stevia nei ratti sia associato all'aumento di peso, 11 in un meccanismo ancora sconosciuto. Altrettanto interessante a tale proposito è un altro gruppo di sostituti dello zucchero, alcool zuccherini come xilitolo, mannitolo e sorbitolo, che vengono aggiunti come supplementi a numerosi alimenti e sono stati recentemente suggeriti per interagire con il microbioma intestinale.56Mentre viene stabilita la capacità della dieta di influenzare la comunità microbica, è meno chiaro come le componenti alimentari promuovano la fioritura differenziale o la soppressione di alcuni taxa. Nel caso del NAS, si può considerare un effetto diretto, in cui i batteri che possono metabolizzare il NAS come fonte di energia prosperano, mentre altri possono sperimentare la tossicità. Un tale effetto diretto è invero plausibile nel caso della saccarina e del sucralosio, poiché entrambi sono in gran parte non metabolizzati dal corpo dell'ospite35,57 e in precedenza hanno dimostrato di influenzare la crescita di alcuni batteri.58-60 I nostri risultati suggeriscono un tale effetto diretto di saccarina sul microbioma e analisi funzionale del metagenoma associato alla saccarina hanno indicato che diversi percorsi coinvolti nel metabolismo di composti eterociclici sono stati arricchiti, suggerendo che l'esposizione alla saccarina potrebbe essere stata associata all'espansione di batteri in grado di utilizzarlo. Resta da stabilire se anche il sucralosio influenzi direttamente il microbioma. Per quanto riguarda l'aspartame, il suo utilizzo da parte dei batteri è stato segnalato, anche se l'aspartame è metabolizzato dall'ospite.62 Potrebbe essere possibile che i prodotti di degradazione dell'aspartame influenzino il microbioma, 63 o in alternativa che siano coinvolti altri meccanismi indiretti.
Altrettanto interessanti sono gli effetti del microbiota a valle sul metabolismo ospite. Alterazioni funzionali della comunità microbica sono state descritte nelle varie condizioni che comprendono la sindrome metabolica, compresa l'obesità41 e il diabete mellito.44 Nei topi saccarina, abbiamo descritto l'arricchimento di più vie associate alla sindrome metabolica nei topi e nell'uomo, incluso il metabolismo degli zuccheri e sfingolipidi e biosintesi del lipopolisaccaride (LPS) e del folato. I livelli più alti di prodotti di degradazione dei glicani (SCFA) osservati nei nostri studi e altri negli animali che consumano NAS 28 possono servire come fonte di energia per l'ospite o come molecole o substrati di segnalazione per la gluconeogenesi, la liponeogenesi e la sintesi del colesterolo. percorsi rappresentati, i metagenomi della saccarina erano associati alla riduzione dei geni dei sistemi di fosfotranferasi (PTS), coinvolti nel trasporto di zuccheri nella cellula batterica. In passato la saccarina inibiva la fermentazione anaerobica del glucosio 58 ed è possibile che il ridotto trasporto di glucosio contribuisca a questa inibizione. È importante notare che nel nostro studio, non tutti i percorsi sono stati alterati in modo simile confrontando i topi che bevono saccarina con una dieta ad alto contenuto di grassi normali. Pertanto, nonostante risultasse in un simile fenotipo (intolleranza al glucosio dipendente dal microbiota), è probabile che più funzioni batteriche possano contribuire ai disordini metabolici. Ciò può anche verificarsi quando l'analisi funzionale viene eseguita su un altro NAS. Analogamente dal lato host, un'ulteriore analisi metabolica che includa studi di clamp consentirà potenzialmente di decifrare se la tolleranza al glucosio alterata da microbioma deriva da una ridotta funzione pancreatica o periferica, o una combinazione dei due.Infine, la misura in cui la NAS può influenzare il microbioma umano e di conseguenza la salute umana merita ulteriori studi sotto forma di studi clinici prospettici in cieco. In quanto tale, sarebbe interessante delineare in più coorti rispetto al nostro processo umano prospettico su piccola scala quale sia la frazione effettiva dei "risponditori" della saccarina nella popolazione umana generale e se si prevedano effetti simili sul consumo di altri NAS e a dosi più basse. Inoltre, gli effetti a lungo termine del consumo di NAS sull'omeostasi metabolica umana meritano ulteriori chiarimenti prospettici. Altrettanto interessante e importante sarebbe lo studio degli effetti del consumo di NAS umano sulle alterazioni compositive e funzionali del microbioma e se tali cambiamenti microbici potrebbero essere impiegati per prevedere l'eventuale risposta al NAS o ad altri integratori alimentari prima ancora del loro consumo. Un aspetto importante da esplorare in studi futuri riguarda la reversibilità del microbioma e degli effetti metabolici in seguito alla cessazione del consumo di NAS in "responder". Da notare, nel nostro studio preliminare, i microbiomi di 2 dei "responder" sono stati sequenziati 2 e 8 settimane, rispettivamente, in seguito alla cessazione dell'esposizione alla saccarina e sono stati trovati per tornare completamente alle loro configurazioni originali (dati non mostrati). L'estensione e la cinetica di tale reversibilità dopo periodi di esposizione più lunghi meritano un'ulteriore esplorazione. Allo stesso modo, sarà interessante determinare quali membri del microbioma sono importanti nella "resistenza" o "suscettibilità" agli effetti della NAS sul metabolismo ospite. I risultati di tali studi basati sull'uomo consentirebbero di comprendere meglio la portata e la rilevanza degli effetti NAS personalizzati basati sul microbioma, in relazione alla salute umana e alle politiche pubbliche. Nel complesso, la differenza interindividuale rilevata nella risposta al NAS funge da esempio della necessità di un approccio personalizzato alla dieta, adattato alle risposte glicemiche dell'individuo e al microbioma.
Articles from Gut Microbes are provided here courtesy of Taylor & Francis
fonti e bibliografia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4615743/
Abstract
Parole chiave: dolcificanti artificiali, diabete, intolleranza al glucosio, microbiomaIntroduzioneÈ passato quasi un secolo dall'introduzione di dolcificanti artificiali non calorici (NAS) alla nostra dieta, 1 e oggi si stima che siano consumati dal 32% degli americani adulti.2 Il numero di prodotti alimentari integrati dal NAS è in costante aumento, poiché sono percepiti e raccomandati dalle autorità mediche come mezzi di controllo calorico e glicemico pur mantenendo un gusto dolce.3 Diversi composti NAS sono stati approvati dalla FDA e sono generalmente considerati sicuri.3 Tuttavia, diversi studi hanno suggerito che potrebbero esistere collegamenti contrari alla NAS consumo e gli stessi disturbi della sindrome metabolica che sono destinati a prevenire, come aumento di peso, 4,5 malattie cardiovascolari, 6,7 e diabete mellito di tipo II.8,9 Diversi meccanismi fisiologici sono stati suggeriti per questi fenomeni, come stimolazione dell'assorbimento intestinale di zucchero, 10 interruzione della capacità del gusto dolce di segnalare conseguenze caloriche, 11,12 un aumento dell'appetito13 e compromissione della risposta glicemica o dell'insulina. 14 Al contrario, altri studi hanno dimostrato l'efficacia del NAS nel controllo del peso, 15-18 ma la maggior parte di questi confronti sono stati effettuati tra individui che consumano NAS a quelli che consumano dolcificanti calorici, con solo pochi studi che confrontano direttamente il consumo di NAS per evitare calorici e non - prodotti dolcificati calorici.19 Un altro ostacolo nel trarre conclusioni riguardo ai ruoli fisiologici del consumo NAS è attribuito alla difficoltà nell'interpretazione dei risultati dovuta alla causalità inversa, ovvero, il consumo NAS causa squilibri metabolici, o meglio, i NAS sono consumati da persone che già soffrono di sovrappeso / alti livelli di glucosio nel sangue. Queste controversie generali nelle interpretazioni di studi sugli animali e sull'uomo relative a effetti NAS favorevoli e potenzialmente dannosi su parametri fisiologici esulano dallo scopo di questa revisione, con opinioni diverse sinteticamente descritte nelle recensioni di Miller e Perez 20 e Swithers. 21
Alla ricerca della causalità degli effetti NAS: modellazione animale della sindrome metabolicaSolo pochi studi prospettici sull'intervento umano affrontano possibili effetti causali della NAS sull'omeostasi metabolica umana, 16 presumibilmente a causa di difficoltà nell'assegnazione di coorti di individui sani che non sono stati precedentemente esposti alla NAS, e ha bisogno di una solida stratificazione di fattori potenzialmente confondenti come la genetica e stile di vita. Di conseguenza, i ricercatori si sono trasformati in modelli animali per studiare gli effetti della NAS sul metabolismo. Alcuni esempi di effetti metabolici NAS non favorevoli suggeriti in tali modelli includono lavori di Swithers e colleghi, che hanno dimostrato un aumento di peso nei ratti dopo consumo di saccarina, 12,22 acesulfame-potassio (AceK) 22 o stevia, 11 con saccarina anche legata a aumento dell'adiposità.12 L'aumento di peso nei ratti che consumano saccarina o aspartame è stato riportato anche da Bertoluci e colleghi, 23 mentre il consumo di aspartame ha mostrato di aumentare l'aumento di peso e adiposità nei topi, come riportato da Al-Mohanna e colleghi24 e da Shibata e colleghi, 25 rispettivamente. Schiffman e colleghi26 hanno anche mostrato ratti che consumano sucralosio per guadagnare più peso, una scoperta che ha avviato un acceso dibattito.27 Oltre all'aumento di peso, sia la saccarina che l'aspartame sono stati associati ad alterata omeostasi del glucosio nei topi, 24,28,29 e aspartame è stato anche dimostrato che induce iperinsulinemia, 25 tolleranza insulinica ridotta24,28 e peggioramento dell'aterosclerosi nei topi geneticamente predisposti (ApoE - / -). 30,31Al contrario, Flatt e colleghi hanno descritto effetti anti-iperglicemici e anti-iperinsulinemici per la saccarina in topi geneticamente obesi (ob / ob), accoppiati con l'attenuazione dell'aumento di peso.32 In effetti, gli effetti benefici del NAS sono stati talvolta descritti come concomitanti con quelli dannosi in alcuni studi. Shibata e colleghi hanno descritto gli effetti anti-iperglicemici della saccarina nei topi che hanno anche mostrato aumento dell'adiposità e dell'iperinsulinemia, 25 e Shearer e colleghi hanno recentemente riportato effetti benefici per l'aspartame sull'aumento di peso nei ratti, co-occorrente con insulino-resistenza aspartame negli stessi amminici .28 Complessivamente, come negli studi di correlazione umana, diverse opere e modelli hanno prodotto risultati contrastanti ea volte opposti. Molti di questi possono derivare da differenze nelle metodologie o da effetti NAS indipendenti sull'omeostasi del peso e del glucosio. Una possibilità alternativa e precedentemente inesplorata è che le differenze nella composizione e nella funzione del microbioma, caratterizzate da diversi animali in differenti strutture, possono aver contribuito alla variabilità dei risultati e delle interpretazioni di questi studi.
NAS e MicrobiomaI NAS sono composti sintetici che sono centinaia di pieghe più dolci del saccarosio, e quindi possono essere usati in piccole quantità con un valore calorico aggiunto trascurabile. La maggior parte dei NAS viene escreta immodificata dal corpo dei mammiferi e pertanto considerata metabolicamente "inerte" 33-35 senza effetti fisiologici esercitati sull'ospite dei mammiferi. Mentre queste due nozioni costituiscono la base per l'approvazione dell'uso del NAS, la mancanza di metabolismo del NAS da parte dell'ospite non esclude la possibilità che questi composti possano interagire con il microbioma intestinale. In teoria, tale interazione può determinare conseguenze indirette ma profonde indotte dall'ospite sull'ospite, con conseguenti significativi effetti metabolici nonostante la mancanza di riconoscimento e metabolismo di questi composti da parte degli eucarioti.Il Microbioma, un ecosistema microbico denso e diversificato, abita il nostro corpo dalla nascita fino alla morte ed è stato collegato a molteplici ruoli fisiologici e all'induzione di suscettibilità a molte condizioni patofisiologiche.36 L'interazione della nostra dieta con il microbioma e le sue conseguenze nel promuovere la malattia la suscettibilità è ampiamente studiata. Sia la composizione37 sia la funzione38 del microbioma sono modulate e possono essere rapidamente modificate dalla dieta, 39 con diete distinte (come una dieta ricca di grassi40) associate a microbiomi distinti. Al contrario, è stato determinato che le composizioni e le funzioni dei microbiomi distinti hanno un ruolo causale nell'aumento di peso nei topi e nell'uomo41-43 e sono associate alla propensione al diabete di tipo 244,45 e alla sindrome metabolica.46 Pertanto, il microbioma può fungere da hub che canalizza gli effetti della dieta sulla salute dell'ospite e la propensione alla malattia.47,48 I NAS, come integratori alimentari comunemente consumati, possono essere sottoposti alle stesse interazioni con il microbioma e quindi esercitare i loro effetti sull'ospite.Il primo rapporto sulle interazioni NAS con il microbioma di Anderson e Kirkland49 risale ai primi anni '80, anche prima di un'adeguata disponibilità delle tecniche di sequenziamento del DNA. In questo rapporto, è stato dimostrato che la saccarina altera il rapporto tra aerobi e anaerobi nel microbioma di ratto. Studi successivi di Schiffman e colleghi hanno usato tecniche colturali per caratterizzare gli effetti NAS su alcuni microbi intestinali commensali e suggerito che il consumo di sucralosio era associato a sottorappresentazione di diversi membri commensali del microbioma di ratto.26 La figura 1 riassume i risultati precedentemente pubblicati che descrivono, usando diverse metodologie, associazioni tra esposizione NAS e alterazioni in microbiomi complessi o batteri coltivati.26,28,49-52 Se considerate nel contesto delle interazioni note tra dieta, microbioma e salute, queste opere indicano l'importanza di studiare il microbioma come potenziale collegamento meccanicistico tra il consumo NAS e i suoi effetti sulla salute umana. Tuttavia, è difficile trarre conclusioni dal confronto di questi risultati, poiché sono stati ottenuti con metodi diversi in diverse specie. Inoltre, non è stato ricercato o dimostrato alcun ruolo causale tra queste alterazioni del microbioma associate al NAS e possibili effetti sulla salute dell'ospite. Nel nostro recente lavoro, 53 abbiamo quindi deciso di determinare se tale ruolo causale che coinvolge il microbioma potrebbe essere determinato dal consumo di NAS e se potrebbe influenzare l'omeostasi metabolica, utilizzando una varietà di strumenti di ricerca di microbioma di nuova introduzione tra cui ad alto throughput successivo- tecniche di sequenziamento della generazione.
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| Interazioni tra NAS con i batteri. Gli studi che sono stati riassunti (citati nel testo principale) descrivono gli effetti del NAS sui membri del microbioma o dei batteri in coltura. ND, nessun dato; NGS, sequenziamento di prossima generazione. |
(fig1Interazioni tra NAS con i batteri. Gli studi che sono stati riassunti (citati nel testo principale) descrivono gli effetti del NAS sui membri del microbioma o dei batteri in coltura. ND, nessun dato; NGS, sequenziamento di prossima generazione.)Abbiamo iniziato il nostro studio integrando l'acqua potabile dei topi con alte dosi di formulazioni commerciali di saccarina, sucralosio o aspartame. Sorprendentemente, dopo 11 settimane di esposizione, ciascuno dei gruppi di topo che consumavano NAS mostrava indipendentemente l'intolleranza al glucosio marcata rispetto a vari controlli, tra cui acqua, saccarosio o glucosio che consumavano topi.53 Quest'ultimo controllo era particolarmente importante, come la maggior parte della formulazione NAS in polvere commerciale coinvolgere una miscela di piccole quantità di NAS mescolato in una maggiore quantità di zucchero calorico.
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| Risposta glicemica compromessa nei topi consumanti NAS. Test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) e area sotto la curva di risposta della glicemia a 2 ore (AUC) in topi con alimentazione normale nutriti con NAS commerciale (N = 20-25) o glucosio (N = 15-25) per (A ) |
Infatti, come mostrato anche in Figura 2 da una delle nostre ripetizioni, in cui ogni NAS commerciale è stato confrontato con un controllo del glucosio, è stata osservata una maggiore intolleranza al glucosio nei topi bevendo saccarina, sucralosio o aspartame già 8 settimane dopo l'inizio di Consumo di NAS e culminante dopo 11 settimane di esposizione. Questo fenotipo sembrava essere correlato al microbioma, poiché 2 diversi regimi di antibiotici, mirati a batteri Gram-positivi o Gram-negativi, hanno abrogato l'intolleranza al glucosio indotta da NAS.53 Per studiare ulteriormente i possibili effetti NAS sul microbioma, ci siamo concentrati sulla saccarina. Per determinare se gli effetti osservati con saccarina commerciale possono essere mostrati per la sua forma pura e in condizioni dietetiche variabili, abbiamo alimentato i topi con una dieta ricca di grassi (HFD, 60% kcal da grassi) e integrato la loro acqua potabile con la stessa saccarina commerciale regime somministrato a topi magri o saccarina pura a una dose compatibile con ADI. Infatti, abbiamo determinato che la saccarina, in tutte queste condizioni, comprese diete diverse, dosi più basse e forma purificata, potrebbe esacerbare l'intolleranza al glucosio. Inoltre, come con il NAS consumato in topi magri, il trattamento antibiotico ha migliorato l'intolleranza al glucosio esacerbata indotta nei topi obesi da pure53 o saccarina commerciale
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| Gli antibiotici migliorano l'intolleranza al glucosio esacerbata da saccarina. Test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) e area sotto la curva di risposta della glicemia a 2 ore (AUC) in topi nutriti con dieta ad alto contenuto di grassi che bevono saccarina commerciale (N = 15) o glucosio (N = 15) per ... |
(Figura 3). Il fenotipo metabolico non era specifico per il ceppo del topo, poiché un simile effetto iperglicemico osservato nei topi C57 Bl / 6 è stato attribuito alla saccarina nei topi Swiss-Webster in via di estinzione obesi.
In accordo con gli esperimenti con antibiotici, il sequenziamento di prossima generazione del microbioma indicava che i topi che bevevano la saccarina avevano composizioni distinte dai controlli. Questo distinto microbioma era caratterizzato dall'arricchimento di taxa appartenenti al genere Bacteroides o all'ordine Clostridiales, con sottorappresentazione di Lactobacilli e altri membri delle Clostridiales. Molti dei taxa batterici che sono cambiati in seguito al consumo di saccarina erano precedentemente associati al diabete di tipo 2 nell'uomo.44,45 Mentre le alterazioni del microbioma possono essere direttamente correlate all'intolleranza al glucosio, possono anche essere un effetto "passeggero" del consumo NAS, irrilevante per il fenotipo. Quindi, per stabilire la causalità, abbiamo trapiantato i microbiomi fecali dai topi bevendo saccarina pura o commerciale in topi privi di germi. Questi topi riceventi sono del tutto privi di qualsiasi presenza microbica e rappresentano quindi uno strumento eccellente per studiare gli effetti delle comunità microbiche trapiantate su vari fenotipi. I topi destinatari di microbiomi associati alla saccarina hanno sviluppato intolleranza al glucosio e i loro microbiomi riflettevano molti dei cambiamenti osservati nei donatori, rispetto a quelli che ricevevano microbiomi di topi di controllo. Inoltre, al fine di determinare se la saccarina abbia influenzato direttamente il microbioma, abbiamo coltivato microbiomi da topi ingenui in condizioni anaerobiche in presenza di saccarina. In queste condizioni "senza ospite", la saccarina alterava la composizione del microbioma, che, dopo il trapianto in topi privi di germi, induceva intolleranza al glucosio. Il sequenziamento shotgun dell'intero corredo genetico del microbioma ha rivelato che i microbiomi associati alla saccarina erano funzionalmente diversi da quelli dei topi di controllo, con l'arricchimento di molti percorsi precedentemente segnalati nei topi obesi / diabetici e nell'uomo, come descritto di seguito.
Infine, abbiamo esaminato se effetti simili di NAS sul microbioma potrebbero essere documentati in individui umani. Nel nostro studio nutrizionale personalizzato, seguiamo una vasta coorte di soggetti sani non diabetici monitorando le loro diete ed effettuando misurazioni glicemiche continue, insieme a una valutazione di più parametri clinici. Abbiamo analizzato le possibili associazioni tra consumo di NAS, composizione di microbiomi e risultati metabolici in 381 di questi partecipanti e abbiamo dimostrato che il consumo di NAS non solo associa a vari parametri clinici come l'IMC, la pressione sanguigna, l'HbA1 C% ei livelli di glucosio a digiuno, ma anche con la presenza di alcuni taxa, inclusa l'espansione del phile Actinobacteria, l'ordine degli Enterobacteriales e di vari taxa dall'ordine Clostridiales. Abbiamo quindi mirato a valutare, in uno studio preliminare su piccola scala, se la NAS ei loro microbiomi associati potrebbero avere un ruolo causale nell'influenzare il metabolismo del glucosio negli esseri umani. A tal fine, abbiamo eseguito uno studio di intervento su piccola scala e dimostrato che l'integrazione di una dieta regolare con il limite superiore delle dosi giornaliere di saccarina (5 mg kg-1 d-1) ha portato ad un'elevata risposta glicemica in 4 dei 7 volontari ( 'responder'), mentre nessuna risposta è stata notata negli altri 3 partecipanti. Le risposte glicemiche più scarse nei 4 responder erano associate ad alterazioni del microbioma che, una volta trapiantate in topi privi di germi, riproducevano le risposte glicemiche dei loro donatori umani. Inoltre, le composizioni di microbiomi di responder e non responder erano distinte anche prima dell'esposizione alla saccarina. Ciò suggerisce che la composizione del microbioma intestinale di un individuo può essere indicativa della sua suscettibilità e risposta personalizzata al NAS o ad altri composti correlati al cibo. Pertanto, ciò costituisce un caso speciale di "nutrizione personalizzata" e suggerisce che il microbioma dovrebbe essere considerato un "giocatore" importante quando si tenta di progettare diete di mantenimento della salute personalizzate su misura.
Sfide: verso la comprensione meccanicistica degli effetti NASGli studi sopra menzionati, incluso il nostro, suggeriscono che la NAS può influenzare la composizione e la funzione del microbioma, che a sua volta può influenzare l'omeostasi metabolica ospite in sottoinsiemi di individui e in contesti specifici. Più in generale, questi studi rappresentano un esempio di come gli ingredienti alimentari e gli additivi possano determinare effetti personalizzati sulla fisiologia dell'ospite e la sua tendenza allo sviluppo di disturbi multifattoriali, attraverso effetti esercitati sulla sua composizione e funzione microbica intestinale commensale. In relazione alla NAS, i nostri risultati suggeriscono sia nei topi che nell'uomo, che l'ospite dei mammiferi potrebbe non essere inerte ai loro effetti. I nostri risultati evidenziano anche molte domande aperte interessanti e importanti che devono essere esplorate e affrontate in ulteriori studi.All'inizio del nostro studio, abbiamo osservato che un'alta dose di somministrazione di 3 diversi dolcificanti ai topi ha indotto un disturbo nell'omeostasi del glucosio. Ci siamo quindi concentrati principalmente sulla saccarina, che presentava un effetto simile nei topi obesi, in concentrazioni ADI-abbinate della sua forma pura (piuttosto che nella miscela commerciale della glucosio-saccarina) e ha dimostrato che induce il fenotipo dell'intolleranza al glucosio attraverso effetti caratteristici, ad un varietà di dosi e formulazioni, sulla composizione e sulla funzione del microbioma intestinale. Ulteriori studi dovranno decifrare i meccanismi che guidano le conseguenze metaboliche del sucralosio e dell'aspartame nei topi e se sono simili o distinti da quelli noti per la saccarina. Allo stesso modo, gli effetti dose e regime di questi e altri NAS e la loro rilevanza per le abitudini di consumo umano e la composizione del microbioma meritano ulteriori studi. È interessante notare che Shearer e colleghi hanno recentemente dimostrato che per i ratti il consumo di aspartame era associato a una marcata compromissione sia della glicemia a digiuno che della tolleranza all'insulina.28 Questi effetti sono stati raggiunti in dosi di aspartame molto inferiori a quelle utilizzate per questo NAS nei nostri studi , che sono stimati essere ben all'interno della gamma di ADI umana. In particolare, i cambiamenti nel microbioma e nei metaboliti dell'intestino in questo studio hanno parzialmente rispecchiato quelli rilevati nei nostri studi (Figura 1), incluso un marcato aumento dei livelli sistemici dei livelli di acidi grassi a catena corta, composti secreti dal microbioma e precedentemente dimostrato di essere aumento dell'obesità54 e promozione della gluconeogenesi.55 Altri dolcificanti, non esaminati dal nostro studio, sono stati suggeriti per avere effetti sull'ospite. È stato suggerito che il consumo a breve termine di stevia nei ratti sia associato all'aumento di peso, 11 in un meccanismo ancora sconosciuto. Altrettanto interessante a tale proposito è un altro gruppo di sostituti dello zucchero, alcool zuccherini come xilitolo, mannitolo e sorbitolo, che vengono aggiunti come supplementi a numerosi alimenti e sono stati recentemente suggeriti per interagire con il microbioma intestinale.56Mentre viene stabilita la capacità della dieta di influenzare la comunità microbica, è meno chiaro come le componenti alimentari promuovano la fioritura differenziale o la soppressione di alcuni taxa. Nel caso del NAS, si può considerare un effetto diretto, in cui i batteri che possono metabolizzare il NAS come fonte di energia prosperano, mentre altri possono sperimentare la tossicità. Un tale effetto diretto è invero plausibile nel caso della saccarina e del sucralosio, poiché entrambi sono in gran parte non metabolizzati dal corpo dell'ospite35,57 e in precedenza hanno dimostrato di influenzare la crescita di alcuni batteri.58-60 I nostri risultati suggeriscono un tale effetto diretto di saccarina sul microbioma e analisi funzionale del metagenoma associato alla saccarina hanno indicato che diversi percorsi coinvolti nel metabolismo di composti eterociclici sono stati arricchiti, suggerendo che l'esposizione alla saccarina potrebbe essere stata associata all'espansione di batteri in grado di utilizzarlo. Resta da stabilire se anche il sucralosio influenzi direttamente il microbioma. Per quanto riguarda l'aspartame, il suo utilizzo da parte dei batteri è stato segnalato, anche se l'aspartame è metabolizzato dall'ospite.62 Potrebbe essere possibile che i prodotti di degradazione dell'aspartame influenzino il microbioma, 63 o in alternativa che siano coinvolti altri meccanismi indiretti.
Altrettanto interessanti sono gli effetti del microbiota a valle sul metabolismo ospite. Alterazioni funzionali della comunità microbica sono state descritte nelle varie condizioni che comprendono la sindrome metabolica, compresa l'obesità41 e il diabete mellito.44 Nei topi saccarina, abbiamo descritto l'arricchimento di più vie associate alla sindrome metabolica nei topi e nell'uomo, incluso il metabolismo degli zuccheri e sfingolipidi e biosintesi del lipopolisaccaride (LPS) e del folato. I livelli più alti di prodotti di degradazione dei glicani (SCFA) osservati nei nostri studi e altri negli animali che consumano NAS 28 possono servire come fonte di energia per l'ospite o come molecole o substrati di segnalazione per la gluconeogenesi, la liponeogenesi e la sintesi del colesterolo. percorsi rappresentati, i metagenomi della saccarina erano associati alla riduzione dei geni dei sistemi di fosfotranferasi (PTS), coinvolti nel trasporto di zuccheri nella cellula batterica. In passato la saccarina inibiva la fermentazione anaerobica del glucosio 58 ed è possibile che il ridotto trasporto di glucosio contribuisca a questa inibizione. È importante notare che nel nostro studio, non tutti i percorsi sono stati alterati in modo simile confrontando i topi che bevono saccarina con una dieta ad alto contenuto di grassi normali. Pertanto, nonostante risultasse in un simile fenotipo (intolleranza al glucosio dipendente dal microbiota), è probabile che più funzioni batteriche possano contribuire ai disordini metabolici. Ciò può anche verificarsi quando l'analisi funzionale viene eseguita su un altro NAS. Analogamente dal lato host, un'ulteriore analisi metabolica che includa studi di clamp consentirà potenzialmente di decifrare se la tolleranza al glucosio alterata da microbioma deriva da una ridotta funzione pancreatica o periferica, o una combinazione dei due.Infine, la misura in cui la NAS può influenzare il microbioma umano e di conseguenza la salute umana merita ulteriori studi sotto forma di studi clinici prospettici in cieco. In quanto tale, sarebbe interessante delineare in più coorti rispetto al nostro processo umano prospettico su piccola scala quale sia la frazione effettiva dei "risponditori" della saccarina nella popolazione umana generale e se si prevedano effetti simili sul consumo di altri NAS e a dosi più basse. Inoltre, gli effetti a lungo termine del consumo di NAS sull'omeostasi metabolica umana meritano ulteriori chiarimenti prospettici. Altrettanto interessante e importante sarebbe lo studio degli effetti del consumo di NAS umano sulle alterazioni compositive e funzionali del microbioma e se tali cambiamenti microbici potrebbero essere impiegati per prevedere l'eventuale risposta al NAS o ad altri integratori alimentari prima ancora del loro consumo. Un aspetto importante da esplorare in studi futuri riguarda la reversibilità del microbioma e degli effetti metabolici in seguito alla cessazione del consumo di NAS in "responder". Da notare, nel nostro studio preliminare, i microbiomi di 2 dei "responder" sono stati sequenziati 2 e 8 settimane, rispettivamente, in seguito alla cessazione dell'esposizione alla saccarina e sono stati trovati per tornare completamente alle loro configurazioni originali (dati non mostrati). L'estensione e la cinetica di tale reversibilità dopo periodi di esposizione più lunghi meritano un'ulteriore esplorazione. Allo stesso modo, sarà interessante determinare quali membri del microbioma sono importanti nella "resistenza" o "suscettibilità" agli effetti della NAS sul metabolismo ospite. I risultati di tali studi basati sull'uomo consentirebbero di comprendere meglio la portata e la rilevanza degli effetti NAS personalizzati basati sul microbioma, in relazione alla salute umana e alle politiche pubbliche. Nel complesso, la differenza interindividuale rilevata nella risposta al NAS funge da esempio della necessità di un approccio personalizzato alla dieta, adattato alle risposte glicemiche dell'individuo e al microbioma.
Articles from Gut Microbes are provided here courtesy of Taylor & Francis
fonti e bibliografia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4615743/
